卵巢囊肿或包块的良恶性判定年5

作者：贾婧德，李雷

单位：医院，中国医医院

说明：本文内医院妇科三病房吴鸣专业组的患者，而且需要在医生指导下进行个体化应用。本文既不代表妇科肿瘤专业组常规，也不是一般性的指南推荐。本文内容将进行持续的更新和改善，同时热烈欢迎同事和患者提出修改建议，进行批评指正。

女性终身发生卵巢肿瘤的概率为15%-20%，但是卵巢癌的终身风险仅仅为七十分之一（1.4%左右）。大部分卵巢肿瘤并没有症状，尽管患者年龄和家族史对于诊断有所帮助，但最重要的因素还是肿瘤形态学。随着超声诊断术的进步，超声监测卵巢肿瘤显现出其特有的优势。大多数情况下可以明显的判断出良恶性，但有时很难判断是需要立即手术还是可以继续监测。本文主要介绍术前对卵巢囊肿和包括的良恶性的判断方案。

肿瘤形态学

卵巢肿瘤可分为：可能良性、可能恶性和中间型三种情况。5%-14%的绝经后女性有单房的囊性的卵巢肿瘤，几乎都是良性的。到目前为止，单房的囊性卵巢囊肿手术患者，没有一例发现癌症。分隔性囊性卵巢肿瘤的恶变风险也极低（参见表1）。对于分隔超过3mm的情况需要仔细评估，需要确认是分隔而不是乳头状突起。有囊性和实性成分的混合肿瘤以及实性卵巢肿瘤的恶性可能性增加。英国卵巢癌筛查合作研究（UnitedKingdomCollaborativeTrialofOvarianCancerScreening）为48,例无症状女性提供筛查，在24例浸润癌中18例超声发现实性或混合性形态。

在实性或混合性卵巢肿瘤中，出现腹水则高度提示恶性。54例混合性卵巢肿瘤且合并腹水的患者病理均证实上皮性卵巢癌。罕见的情况下，实性卵巢纤维瘤、纤维卵泡膜瘤或泡膜细胞瘤也可以有腹水和胸水（Meigs综合征）。这些情况下，MRI对于鉴别诊断会有所帮助。此外，CA和形态学指数在良性实性卵巢肿瘤中保持稳定，在卵巢恶性肿瘤中则会上升。

很多卵巢肿瘤超声没有非常明确的发现，恶性风险的评估更加困难。根据形态学复杂性和容积等指标已经开发出很多形态学指数用于评估个体卵巢肿瘤的恶性风险。最常见的形态学指数由Ueland等报道，基于两类检查：卵巢容积和形态学复杂性（参见图1）。卵巢容积以ProlateEllipsoid方程计算（长′宽′高′0.），绝经前容积≥20cm3、绝经后容积≥20cm3则视为异常。不同容积对应不同评分。对于双侧卵巢囊肿，每一个囊肿进行个体化评估，根据最高形态学指数评分的囊肿进行处理。一项研究对例卵巢肿瘤患者（53例为恶性或交界性）进行分析，在盲性比较中，观察者之间的差异很小，例（98.9%）患者中评估者的打分是相同的。恶性风险和结构复杂性、卵巢容积和总体形态学评分有关（P0.）。形态学指数≥5的例肿瘤中52例（40.9%）为恶性或交界性肿瘤；在形态学指数5的例肿瘤仅有1例恶性，这例患者为IA期颗粒细胞肿瘤，直径2cm。形态学指数5的情况下恶变率仅有0.3%，而指数7的情况下恶变率为84%。因此，形态学指数对于低危肿瘤的鉴别十分有效，这些低危肿瘤可以随访而无需手术。形态学指数≥5对于诊断恶性病变的准确性如下：敏感性，98%；特异性，81%；阳性预测值，41%；阴性预测值99%。

对于肿瘤形态不明确的情况，浆液性形态学指数评估可能有益。一项研究对于50例卵巢恶性肿瘤、例良性肿瘤和例单房卵巢囊肿的情况进行系列评估。形态学指数变化以Δ形态指数标记。卵巢恶性肿瘤每个月的平均Δ形态指数标记为+1.6，良性肿瘤为+0.3，卵巢囊肿为-0.7（P0.）。数据提示，恶性病变中卵巢体积和复杂性不断增加，良性肿瘤则不会有明显变化。对于不明确恶性性质的卵巢肿瘤，本文作者推荐每个月重复超声评估形态学指数、测量CA，为期3个月。结合生物标记物和形态学有望提高恶性肿瘤预测的可靠性。

多普勒血流信号

肿瘤新生血管没有或很少有动脉中膜，动脉阻力降低。血流阻力可以搏动指数（PI）和阻力指数（RI）进行评估。与恶性肿瘤有关的参数是PI1.0、RI0.4。一项研究发现16例卵巢恶性肿瘤情况都符合这种变化。但是良恶性肿瘤之间在PI和RI上有重叠，因此将这两个参数作为预测指标并不可靠。最有用的多普勒超声发现可能是动脉血流的分布。肿瘤内部明显的中间型血流以及乳头突起内的血流均与恶性肿瘤风险有关，而外周的血流信号或没有血流信号则提示良性可能性大。

Timmerman等提出了鉴别良恶性肿瘤的10条简单规则（参见表2）。在没有B规则的情况下，有1条或多条M规则出现，卵巢肿瘤则属于恶性；在没有M规则的情况下，有1条或多条B规则出现，卵巢肿瘤则属于良性。如果既有M规则也有B规则，则肿瘤不能分类。根据这10条简单规则，一项例卵巢肿瘤研究中例（75.8%）能够得到分类，敏感性和特异性分别为95%和91%。当然，仍有四分之一的肿瘤无法分类。

后续的研究中，国际卵巢肿瘤分析研究组（InternationalOvarianTumorAnalysisStudyGroup）以ADNEX模型对良恶性卵巢肿瘤进行区分。该模型评估下述指标：患者年龄，血清CA，最大肿瘤直径，实性组织比例，囊肿单房直径超过10cm，乳头突起数目，超声声影，医院的类型（肿瘤中心VS.医院）。乳头指的是从囊壁凸向囊腔的、高度≥3mm的突起。该模型在5,例患者的多中心研究中进行评估，区分良恶性的准确性是94%。卵巢肿瘤中，实性组织的比例和血清CA是和结局相关的、最重要的独立变量。

血清生物标记物

对于评估卵巢肿瘤恶性情况最有用的血清生物标记物是CA、OVA1和HE4。CA来自体腔和苗勒氏管上皮。CA抗原复合体包含两种主要抗原域（A和B），它们结合单克隆抗体OC和M11。以前CA检测仅与OC反应，新型分析结合OC和M11组分（CA-II）。CA的正常值是≤35U/ml，而CA-II的正常值是20U/ml。80%的上皮性卵巢癌表达CA，但是粘液性癌、透明细胞癌和混合型苗勒氏管肿瘤分泌CA的情况不多。90%的晚期卵巢癌中CA升高，但I期卵巢癌中仅有50%升高。CA升高预测绝经前女性卵巢恶性病变的敏感性50%-74%，特异性26%-92%，阳性预测值5%-64%。

CA对于评估绝经后女性卵巢肿瘤帮助更大，敏感性69%-87%，特异性81%-%，阳性预测值73%-%。如果CA≥65U/ml合并盆腔包块，那么49%的绝经前女性和98%的绝经后女性中的卵巢肿瘤为恶性肿瘤。连续监测CA对于预测卵巢癌风险更加准确，可以将绝经后卵巢癌的预测敏感性从63%提高到86%。CA连续升高、即使在正常范围内，也有预测价值。近来有报道将CA和肿瘤形态学用于联合检查。高危患者定义为实性或混合性卵巢肿瘤，且CA≥35U/ml。该定义诊断卵巢癌的阳性预测值为92.4%，能够识别77.3%的早期卵巢癌和98.6%的晚期卵巢癌。该研究中血清CA≥U/ml且合并混合性或实性卵巢肿瘤的患者中94%（82/87）为卵巢恶性肿瘤。

OVA1是一种生物标记物联合评估的结果，评估的标记物包括5种蛋白：2种上调性（CA-II和β2微球蛋白），3种降调性蛋白（转铁蛋白，转甲状腺蛋白，转脂蛋白A-1）。美国FDA推荐OVA1用于卵巢肿瘤恶性风险评估，通过商业机器联合检测并计算卵巢癌风险指数。指数从0到10，具体如下：

绝经前：OVA15，恶性可能性低；OVA1≥5，恶性可能性高。

绝经后：OVA14.4，恶性可能性低；OVA1≥4.4，恶性可能性高。

总体上OVA1对于上皮性卵巢癌、非上皮性卵巢恶性肿瘤和交界性肿瘤的敏感性分别为99%、82%和75%。与单独CA检测、CA联合体检相比OVA1能发现更多的早期卵巢癌。在绝经后女性OVA1的阴性预测值是98%。

人附睾蛋白4（HE4）是来自WFDC-2基因产物的一种抗原，在上皮性卵巢癌患者的血清中过度表达。它与浆液性和内膜样腺癌的关系更为密切，与粘液性或生殖细胞肿瘤关系不大。HE4升高其卵巢癌风险显著增加（OR37.2），但HE4更多用于和CA联合检测的恶性风险流程（riskofmalignancyalgorithm，ROMA）。这种联合检测已经得到多中心的病例对照研究检验。绝经后患者中，恶性风险流程区分高危和低危肿瘤的敏感性和特异性分别为92%和75%；在绝经前女性中，检查的敏感性降低到76%，但特异性仍保持在75%。在后续的前瞻性研究中，在绝经后女性中恶性风险流程区分高危和低危的敏感性为91%，特异性为66%。不过和单独CA检测相比，HE4或恶性风险流程并没有提高卵巢恶性肿瘤的检出率。

年龄和家族史

卵巢恶性病变和家族史以及年龄有关。20-29岁女性中卵巢肿瘤恶性率为4%，而50-59岁则增加到46%，60-69岁则为49%。绝经前和绝经后女性卵巢肿瘤的恶性率分别为13%和45%。SEER数据库发现55-64岁间新发卵巢癌比例最高（23.8%），而20-45岁间仅有11%。

BRCA遗传系突变的患者发生高级别浆液性卵巢癌的风险高达22%。其他和卵巢癌相关的基因包括BRD5IC，RAD5ID和BRIP1，以及错配修复基因MLH1、PM5Z和MSHH6，可导致5-10%的卵巢癌终身风险。因此，遗传性卵巢癌风险评估对于发现卵巢癌风险增加的患者非常重要。评估的内容包括个人癌症史、一级和二级亲属癌症史等。病史应该包括原发癌症的类型、发病年龄和家族世系（父系或母系）。有关癌症遗传体质评估的转诊指证参见AmericanCollegeofMedicalGenetics的实践指南。

最常见的癌症遗传综合征是遗传性乳腺和卵巢癌综合征以及Lynch综合征。遗传性乳腺和卵巢癌综合征是由显性遗传的DNA修复基因BRCA1和BRCA2之一或全部发生遗传系突变所致。BRCA1突变的女性发生卵巢癌的风险是39-46%，BRCA2突变者的卵巢癌终身风险是12-20%。两位或更多亲属在50岁前乳腺癌或卵巢癌发病的女性提示有这种综合征。如果确定BRCA1/2异常、超声诊断混合性卵巢肿瘤，发生卵巢癌的可能性将增加。

Lynch综合征是具有高外显性的显性遗传性癌症综合征，由DNA错配修复基因（MSH2，MLH1，MSH6，PMS2和EPCAM）缺陷所致。Lynch综合征中卵巢癌终生风险增加到24%。

评估流程

如果临床或超声发现卵巢癌，患者应进行细致的超声检查，包括肿瘤形态学和容积（参见图2）。应该详细记录卵巢分隔的数目和厚度、囊壁乳头或实性区域的直径、盆腔积液容积等。

单房和分隔的囊性卵巢肿瘤发生恶变的可能性极低，如果没有引起症状，可以超声检查随诊而无需手术。这些低危病灶患者进行生物标记物检查并没有必要。没有充分的前瞻性资料说明超声检测的时间间隔。本文作者推荐每3个月对低危卵巢肿瘤检查一次。如果肿瘤形态和体积保持稳定，可以每12个月随访一次、为期5年。如果患者发生症状，或出现新的卵巢病变，应该立即行超声检查。理想情况下，应该由经验丰富的医师以标准仪器进行检查以减少检查差异和检查者间的偏差。

混合性或实性卵巢肿瘤发生恶变的风险增加，这些患者应该进行后续评估，包括测量血清CA，肿瘤形态指数和肿瘤多普勒血流评估。高危和低危卵巢肿瘤的参数参见表3。根据形态学或生物标记物而判断为恶变高危的卵巢肿瘤患者，应该转诊至妇科肿瘤专科医师进一步评估和治疗。

中危风险的卵巢肿瘤应该每4周一次重复超声评估（肿瘤形态指数）和血清CA检查，为期3个月。如果卵巢肿瘤复杂性程度、肿瘤体积开始降低，或形态学指数评分下降，或CA水平下降，可观察3个月后再次评估。如果肿瘤体积或复杂性持续下降或保持稳定，这些患者可以按照低危卵巢肿瘤患者的监测间隔进行随诊。应该指出，对于绝经后女性，如果生物标记物或肿瘤形态在高危和低危之间，手术切除总是可行的选择。混合性卵巢肿瘤的女性，如果形态学指数每月增加1个单位或更多，或每个月CA翻倍增加，都属于恶变高危的情况，应该转诊至妇科肿瘤专科医师，尽快进行评估和治疗。

讨论

对于超声确诊卵巢肿瘤的无症状女性，最好由了解其病史和家族史的妇科肿瘤医师进行初始评估。随着高分辨超声的普及，形态学指数和血清标记物分析可以较为准确地预测卵巢肿瘤的恶性风险。很多低危卵巢肿瘤会自行缓解，应避免手术。对于很多中危风险的女性，以超声和生物标记物每4周进行随访、为期3个月可以提供有价值的资料，从而提供治疗决策。高危卵巢肿瘤的女性应该立即转诊至妇科肿瘤专科医师，最好是去能够执行NCCN指南的、诊治患者数量多的医学中心进行随诊。

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