通信作者：梁霄
本文来源?中华消化外科杂志年12月第17卷第12期-页作者单位杭州浙江大学医院普通外科
摘要肝内胆管囊腺瘤是一种少见的肝囊性病变，具有恶性转化潜能，可转变为肝内胆管囊腺癌。该病多发生于中年女性患者(85%)，常无特征性的临床表现，影像学检查可见肝内多发囊性病变，与肝囊肿、肝内胆管乳头状瘤等肝内其他囊性病变较难鉴别。该病漏诊率、误诊率高，最终诊断必须依靠病理学检查。手术完整切除肝内胆管囊腺瘤是该病的最佳治疗手段，术后患者可以获得良好预后。
关键词肝内胆管囊腺瘤；肝内胆管囊腺癌；肝脏黏液性囊性肿瘤；病因；机制；临床表现；治疗
肝内胆管囊腺瘤是一种相当少见的肝脏囊性疾病，仅占肝内囊性疾病5%以下[1-2]。年，Henter等报道了第1例肝内胆管囊腺瘤[3]。年，Keen首次报道通过肝切除术治疗肝内胆管囊腺瘤[4]。年，Emre将肝内胆管囊腺瘤定义为一种肝内多房病变，卵巢样间质内衬其中[5]。但临床实践中部分囊腺瘤标本并未发现卵巢样间质。年，WHO发布第4版消化系统肿瘤分类，其中不再使用“肝内胆管腺瘤、囊腺癌”的描述，而将其重新定义为“肝脏黏液性囊性肿瘤”，并依据病理学特征分为：高级别、中级别、低级别上皮内瘤变及浸润性癌，并强调肝脏黏液性囊性肿瘤病理学特征为必须含有卵巢样间质[6]。目前的临床日常诊断与治疗及大部分文献中，仍普遍沿用肝内胆管囊腺瘤这一名称[7]。故本文不作更正，仍使用肝内胆管囊腺瘤这一名称。肝内胆管囊腺瘤作为一种临床上较为罕见的疾病，其诊断与鉴别诊断较为复杂，无特异性影像学表现及实验室检查标志物。笔者在查阅相关文献的基础上，将对该病的临床特征、诊断治疗原则及预后进行深入探讨。
1肝内胆管囊腺瘤可能的病因及发病机制
肝内胆管囊腺瘤的病因目前仍未明确，可能继发于肝内胆管病毒感染后的慢性炎症反应[8]。也有研究者认为：其发生原因可能与口服避孕药有关[8-9]。已有的研究结果显示：肝内胆管囊腺瘤组织来源假说可能有以下几种：(1)由肝内胆管细胞发展而来。(2)由肝内胆管先天性囊肿发展而来。(3)肝内胆管细胞在炎性增生和囊性扩张后转变为肿瘤细胞[10]。
2肝内胆管囊腺瘤的临床表现
肝脏囊腺瘤男女均可患病，但以中年女性多见(约占发病人数的85%)，而多数囊腺癌发生在老年男性(约占发病人数的50%)[11-12]。例肝内胆管囊腺瘤患者的统计分析结果显示：该病平均发病年龄为49.5岁[13]。85%的肝内胆管囊腺瘤发生在肝内，很少在肝外胆管及胆囊中发生[14]。已有的研究结果显示：虽然肝左叶体积通常小于肝右叶，但大多数肝内胆管囊腺瘤仍位于肝左叶，80%的囊腺瘤累及肝左叶，72%完全位于肝左叶[15-16]。肝内胆管囊腺瘤通常表现为孤立、巨大的外生性生长肿块，可以超过15cm甚至生长到20cm，多呈球形外观，剖面为大小不一的多房薄壁囊腔，内含囊液[17]。20%～30%的肝内胆管囊腺瘤会转变为囊腺癌[7]。如采用WHO新的诊断标准，肝脏黏液性囊性肿瘤患者中仅有6%发展成为浸润性癌[2,15]。
肝内胆管囊腺瘤无早期症状，常在检查时意外发现。其常见的临床表现有以下几类：(1)当肿瘤增大到一定程度，对周围器官产生压迫时，可出现腹痛、腹胀、腹部肿块、厌食、恶心呕吐等临床表现[17]。(2)当肿瘤压迫或阻塞胆管，表现为黄疸，并可能继发胆管炎，表现为发热、黄疸、腹痛三联征，或因胆汁引流不畅继发脂肪泻[17-18]。(3)肿瘤压迫门静脉时，可出现门静脉高压的表现。(4)肿瘤自发破裂，囊液或血液流入腹腔，可继发腹腔感染、急腹症，甚至败血症[19]。总之，肝内胆管囊腺瘤的临床表现多不典型，主要继发于肿瘤所在部位压迫而导致的症状。
3肝内胆管囊腺瘤的术前检查
3.1影像学检查
肝内胆管囊腺瘤虽然无特征性影像学表现，但影像学检查仍是诊断该病的最主要方法。影像学检查主要包括超声、CT、MRI、腔内超声检查。
3.1.1超声检查：肝内胆管囊腺瘤的超声图像常表现为肝内孤立、较大(平均直径为10cm)、境界清楚的囊性肿物，内含多个囊腔，囊内充满低回声囊液，可见囊内结节或乳头状突起，部分可见钙化斑块[20]。超声造影检查有助于鉴别囊腺瘤与囊腺癌，囊腺瘤的囊壁蜂窝状间隔在动脉期呈强回声，而囊腺癌则在静脉期呈强回声，可以区别是否发生恶变，但差异无统计学意义。腔内超声检查较贴近病灶，可以获得更加清晰的图像，因此也被应用于胆管囊腺瘤的诊断，主要针对普通超声较难探查的胆管下段病灶[11,21-22]。
3.1.2CT检查：肝内胆管囊腺瘤经CT检查扫描后可见肝内囊实性肿块，为单发、多房、边界清晰的肿块，内可见囊壁结节、乳头状突起和囊壁钙化。使用对比剂后可见动脉期囊壁、囊内分隔、壁结节和乳头状突起均有不同程度强化，囊液的CT值略高于水但无强化。而囊腔不规则，囊壁增厚、钙化，囊壁结节的出现是区分良恶性肿瘤的重要标志[20,23]。
3.1.3MRI检查：肝内胆管囊腺瘤的MRI表现与CT类似，但MRI检查发现较小肿瘤比CT检查更具优势。囊腺瘤因含囊液，在T1加权像为低信号，实性肿物部分信号略低于肝组织；T2加权像囊液为高信号，囊壁及实性肿物为中等高信号，在弥散加权序列呈现稍高信号。使用对比剂后，肝内胆管囊腺的实性部分因血供丰富，于动脉期显著强化，之后强化程度稍有减弱，但仍高于其周围正常组织[24]。MRI检查能更清楚地显示肿瘤与血管或胆管的关系，能更好地帮助确定手术方式[17]。MRCP检查可显示胆管梗阻的部位，可作为制定手术方案的参考手段[25]。
3.2实验室检查
在血清学检查中，尚无特异性的肿瘤标志物可以发现或鉴别肝内胆管囊腺瘤。研究者认为：部分肝内胆管囊腺瘤患者血清CA19-9、CA、CEA的水平会有不同程度的升高，其中血清CA19-9、CA水平与正常人群水平比较，差异有统计学意义[7,26-27]。上述肿瘤标志物异常升高的原因可能是分泌此类物质的肿瘤细胞来源于胆管上皮细胞。穿刺获取囊液检测肿瘤标志物，比检测血清肿瘤标志物更有诊断价值[28]。但也有研究者认为：单纯的肝囊肿也会引起CA19-9、CEA、CA升高，因此仍不能作为标志性的鉴别依据[29]。肝内胆管囊腺瘤患者在压迫症状持续较长时间后ALT和AST通常仍能处于正常水平。部分患者由于胆管受压梗阻，继发胆红素水平升高[26]。
3.3其他检查
对于并发梗阻性黄疸患者，经内镜逆行行ERCP和经皮肝穿刺胆道造影检查有利于确定胆道梗阻的部位和原因[17-18]。细针穿刺活组织检查对明确诊断作用有限，且存在出血、感染、胆瘘、腹膜种植转移的风险。在影像学检查高度怀疑肝内胆管囊腺瘤时，应避免行此类检查。总之，肝内胆管囊腺瘤的术前诊断相当困难，其术前诊断的准确率仍只有50%左右[17]。笔者的经验是，综合分析所能获得的各种辅助检查结果，从而得出合理的术前诊断。
4肝内胆管囊腺瘤的病理学检查
术后病理学检查是诊断肝内胆管囊腺瘤的金标准，其大体表现为圆形或椭圆形，边界清晰，切面呈多房状，有间隔，囊壁可见鱼肉状乳头样突起或附壁结节，囊液清亮、棕色或呈胆汁样。肝内胆管囊腺癌也可见血性囊液。
显微镜下可见囊壁由三层细胞组成：内层囊壁由矩形或柱状上皮组成，可分泌黏液；中层含有卵巢间质样的梭形细胞；外膜由致密的胶原结缔组织构成[30-31]。根据内囊囊液的性质，可将其分为：黏液型、浆液型和混合型3种。按照WHO的最新定义标准，肝内胆管囊腺瘤必须含有以下病理学特点：(1)由立方形或柱状上皮组成。(2)分泌黏液。(3)含有卵巢样间质。(4)多囊房性[6]。若发现囊壁厚薄不一，囊内壁不光滑，乳头样突起或附壁结节多见，镜下细胞失去正常极性，细胞核大小不一，可见核分裂象，呈浸润性生长则提示为肝内胆管囊腺癌[32]。术中冷冻切片病理学检查可用于指导囊腺瘤的手术方式和手术切除范围[1]。限于冷冻切片病理学检查的局限性，其不能完全鉴别囊腺瘤和囊腺癌，存在误诊、漏诊的几率[1,17]。
5肝内胆管囊腺瘤的鉴别诊断
5.1肝内胆管囊腺癌
肝内胆管囊腺癌又称浸润性肝内胆管囊腺瘤，与肝内胆管囊腺瘤的比较，前者更容易发生于老年男性患者[6,12]。文献报道肝内胆管囊腺癌患者CA19-9和CA的上升水平更高，有助于鉴别诊断[33]。影像学检查提示壁厚薄不一，囊腔大小不等，血性囊液，出现囊内乳头状突起、附壁结节和钙化，囊壁与结节存在强化，均提示肝内胆管囊腺癌可能性大[34]。区分两者的唯一确诊方法是病理学检查，囊腺癌的镜下表现为细胞失去正常极性，细胞核大小不一，可见核分裂象，呈浸润性生长。
5.2单纯性肝囊肿
肝囊肿是一种常见的肝脏良性疾病，病因是先天性的异常胆管细胞分泌囊液所致，囊液澄清或呈咖啡色[35]。单纯性肝囊肿早期无症状，囊肿增大后症状与肝内胆管囊腺瘤类似，易混淆。主要由影像学检查进行鉴别诊断，单纯性肝囊肿多为单房，无分隔，增强扫描囊壁无强化。Koffron等[28]检测了22例肝内胆管囊腺瘤患者和8例单纯肝囊肿患者的囊液CA19-9水平，发现肝内胆管囊腺瘤患者囊液的CA19-9水平均升高，而单纯性肝囊肿患者中未出现该指标升高。但CA19-9、CEA等肿瘤指标的异常并不能最终区分单纯性肝囊肿与肝内胆管囊腺瘤[20]。
5.3肝胆管乳头状瘤
以往研究常把肝胆管乳头状瘤和肝胆管囊腺瘤作为同一种疾病。从卵巢样间质成为囊腺瘤诊断的必要条件后，这两种疾病才被区分开[15,36]。Zen等[15]开展了一项流行病学研究后发现肝胆管乳头状瘤在亚洲人中更为多见，原因可能是亚洲人肝内结石的发生率较高。两者临床表现与影像学检查极为相似，鉴别诊断主要依赖于病理学检查，肝内胆管乳头状瘤不含卵巢样间质。
5.4肝脓肿
肝脓肿是常见的肝脏感染性疾病。按病因可分为阿米巴性肝脓肿和细菌性肝脓肿。临床表现为高热、寒战、肝区胀痛、黄疸等。影像学检查表现为类圆形的低密度灶，增强后脓肿壁强化而周围水肿组织无强化的“双靶征”。
5.5肝棘球蚴病
肝棘球蚴病又称肝包虫病，系棘球绦虫感染引起的人畜共患病[35]。该病亚洲多见，由于包虫囊肿增大缓慢，可长时间无症状。临床症状多由于包囊压迫周围器官或者包囊破裂引起，其破裂时常表现为突然发生的腹痛。患者多有寄生虫的接触史，影像学检查可见有强化的肝内囊实性占位性病变，囊壁较厚，可表现为“囊中囊”，免疫学检查包虫囊液皮内试验阳性。
5.6其他肿瘤
肝脏囊性转移性癌，多有肿瘤原发部位的症状体征。以坏死为主要表现的肝癌，多有乙型病毒性肝炎接触史，AFP阳性，影像学检查呈现“快进快出”征象。
6肝内胆管囊腺瘤的治疗及预后
目前用于治疗肝内胆管囊腺瘤的方式较多，包括穿刺抽液、硬化剂注射、腹腔镜下开窗去顶术、运用Roux-en-Y吻合进行内引流[37]。该病治疗不彻底，术后复发率较高。病灶未完整切除者，80%会出现复发；囊肿穿刺抽液后%出现复发[37]。
由于肝内胆管囊腺瘤具有潜在恶性倾向(20%～30%恶变率)，研究者认为：手术完整切除肿瘤是肝内胆管囊腺瘤唯一的根治手段[7,28,38]。Arnaoutakis等[7]开展一项多中心的回顾性研究，分析了例接受手术治疗的肝内胆管囊腺瘤患者，发现术后复发率与手术方式密切相关。开窗去顶术、部分肝切除术和半肝切除术的术后复发率分别为48.6%、15.7%和10.0%，R0切除和非R0切除的术后复发率为9.5%和59.1%[7]。因此，手术切除的原则是将囊腺瘤完整切除，肝切缘距肿瘤边缘应2cm[37]。病变位于肝脏边缘者，需行解剖性肝切除术乃至半肝切除术；病变位于肝脏中心难以行规则肝切除术的患者，应在保证手术安全和肝脏正常管道结构的前提下，进行完整切除[39]。
目前，随着腹腔镜技术的不断发展，技术成熟的外科医师可以通过腹腔镜行解剖性肝切除术治疗肝内胆管囊腺瘤[40-41]。腹腔镜手术并不增加术后并发症及肿瘤复发率[42-43]。对于术后复发患者，再次行手术治疗切除病灶，也可获得良好预后[7,44]。对于肿瘤巨大，肝功能损害严重而无法耐受肝脏切除手术的患者也可考虑进行肝移植。由于肝内胆管囊腺瘤具有较高的复发率与恶性转化率，术后必须进行定期随访。
总体而言，如果能完整切除肿瘤，肝内胆管囊腺瘤能达到良好的预后[45]。行完整切除的患者，其1、3、5年生存率分别为95.0%、86.8%、84.2%[7]。然而囊腺瘤复发后，其组织学类型可能转化为肝内胆管囊腺癌，肝内胆管囊腺癌的预后差于肝内胆管囊腺瘤，但仍好于肝内其他恶性肿瘤如肝细胞癌[39]。
7结语
肝内胆管囊腺瘤是一种少见的肝内良性囊性肿瘤，中年女性为高发人群。其临床表现缺乏特异性，多无症状或仅表现为腹上区不适。实验室检查多正常，部分患者会出现肿瘤标志物CA19-9、CA、CEA升高。影像学检查提示肝内多房多隔的囊实性占位性病变。病理学的特征性表现为具有卵巢样间质。术前误诊率高，需与其他肝内囊性病变鉴别诊断，最终需依赖病理学检查明确诊断。由于较高的复发率与潜在恶变风险，治疗应以手术完整切除肿瘤为主，完整切除后可获得良好预后。
参考文献参考文献略
本文引用格式梁霄,郑俊浩,高佳琦.肝内胆管囊腺瘤的诊断与治疗进展［J］.中华消化外科杂志,,17(12):-.DOI:10./cma.j.issn.-..12..
LiangXiao,ZhengJunhao,GaoJiaqi.Advancesindiagnosisandtreatmentofintrahepaticbiliarycystadenoma［J］.ChinJDigSurg,,17(12):-.DOI:10./cma.j.issn.-..12..
(收稿日期：-11-12)
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