吾有好病例 邀兄倾耳听
病史
诊疗日期：-11-23至12-26
一般情况：男，50岁，骨痛7年余，发现低磷血症5年
简要病史：患者年10月开始无明显诱因出现骨痛，起初为右足背，后逐渐发展至双足、双下肢及腰部，上述症状逐渐加重，发展为行走和翻身困难。年在外院就诊，发现血磷低（具体数值不详），口服中性磷溶液25ml每日5次、罗盖全0.25ug每日2次、钙尔奇D0.6每日1次，口服中性磷后腹泻但可忍受，无骨痛加重。用药1年半后症状有所减轻，可行走米左右，后逐渐将中性磷溶液减至10ml每日5次，2年后上述症状再次加重，伴乏力。年9月11日在外院查尿常规：比重1.，PH5.5，Glu+2，Pro±，血常规：WBC7.3×/L，Hbg/L，血Ca2.35mmol/L，P0.27mmol/L，ALPU/L，ALT29U/L，K3.3mmol/L，Mg0.84mmol/L，25OHD7.4nmol/L，PTH63.7pg/ml，尿钙3.48mmol/24h，尿磷15.7mmol/24h，尿轻链定量KAP60mg/L(0-7.1)，LAP22mg/L(0-3.9)，08:00ACTH28pg/ml，Fnmol/L(-)，考虑为低磷性骨软化，继续应用中性磷15ml每日5次。年9医院门诊，查血常规：WBC8.43×/L，Hbg/L，Plt×/L，尿常规：比重1.，Glu≥55mmol/L，动脉血气：PH7.，PO.9mmHg，PCO.8mmHg，ABE1.3mmol/L，ALT41U/L，Ca2.32mmol/L，P0.37mmol/L(0.81-1.45)，Cr62umol/L，尿钙3.04mmol/24h，尿磷45.2mmol/24h，PTH63.5pg/ml，β-CTX0.4ng/ml；奥曲肽显像：相当于右肱骨远端生长抑素受体表达增高，肿瘤性骨软化症(TIO)可能性大，第7胸椎与左侧后肋连接处异常缩减，非特异性摄取可能性大。考虑TIO可能性大收住。起病以来，患者精神食欲尚可，因骨痛影响夜间睡眠，体重下降约10kg，大便1-2次/天，否认骨折，身高较前变矮14cm，无口干、眼干，无反复口腔溃疡、皮疹、关节痛。
既往史、个人史及家族史：3年前体检发现泌尿系结石，无尿中排石、肉眼血尿，后复查超声提示结石消失，否认糖尿病、高血压、甲状腺疾病史，否认骨折史，否认家族人群有类似疾病史，否认家族遗传疾病史。
体格检查：BP/80mmHg，体型中等，轮椅推入，甲状腺不大，双肺呼吸音清，桶状胸，胸廓挤压痛（+），肋髂距1cm，骨盆挤压痛（±），右上臂下端触及可疑软组织结节，质中，边界清，活动度可，无压痛，手镯、脚镯征（-），肋骨串珠（-），脊柱侧弯，心率80次/分，律齐，腹平软，双下肢不肿。
入院诊断：低磷骨软化症：TIO可能性大
诊疗经过：完善辅检
血常规：WBC5.58×/L，Hbg/L，Plt×/L
尿常规：比重1.，Glu6mmol/L，Pro（-），尿氨基酸+
生化血：Ca2.17mmol/L（2.13-2.70），P0.38mmol/L（0.81-1.45），ALT26U/L，Cr74umol/L，ESR7mm/h
骨代谢标志物：PTH60.6pg/ml（12.0-65），25OHD.2ng/ml（8-50），骨钙素（BGP）2.67ng/ml（1.8-8.4），β-胶原降解产物（β-CTX）0.3ng/ml（0.26-0.）
血管紧张素转化酶（ACE）：20U/L（10.0-68.0）
动脉血气：PH7.，PO.7mmHg，PCO.8mmHg
β2微球蛋白：血1.9mg/L（0.7-1.8），尿1.mg/L（0-0.）
甲功三项：TSH1.uIU/ml，FT33.28pg/ml，FT41.08ng/dl
心电图：窦性心律，大致正常
超声：肝胆胰脾双肾未见异常，左室舒张功能减退，EF69%
全胸正位片：双肺纹理厚，主动脉迂曲，左侧胸膜肥厚
右肱骨正位片：未见明显异常
右肱骨MR：右侧肱骨下段前内侧肌肉间椭圆形占位信号，考虑间叶性肿瘤
全身骨显像：检查所见：静注示踪剂（99mTc-MDP）约3小时行全身骨显像，全身骨骼摄取好，显影清晰，脊柱侧弯，相当于右第7及10-12后肋、双侧多个肋骨与肋软骨交接处、右股骨上端、左膝关节、左跖骨区可见异常放射性摄取，余骨骼未见明显异常放射性增高及减低区。印象：全身骨骼异常所见结合临床，考虑代谢性骨病。
磷轮廓指数：TMP/GFR（肾小管最大磷吸收/肾小管滤过率）=0.28mmol/L
中性磷负荷试验
骨密度
诊疗经过：手术
年12月11日转入骨科，12月14日在臂丛麻醉下行右上臂下端肿物切除术。术中见肿物位于肱骨干骺端内前侧，大小约4cm×3cm×2cm，质地软，边界清楚，外有包膜，沿肿瘤边缘将肿物完整切除后用骨锯在局部骨面切削皮质，术中出血约50ml。予佩戴右上肢外固定支具2周。
诊疗经过：术后
术后血磷情况
病理：右上臂下端肌肉深层，病变符合磷酸盐尿性间叶组织肿瘤（混合结缔组织亚型）伴周边局部骨壳形成及局部包膜浸润，可见血管瘤样改变及局部黏液变性；（肿瘤相邻骨组织）少许纤维及骨组织未见特殊
免疫组化：Vimentin（+），Bcl-2（+），AE1/AE3（-），CD34（血管+），CD56(NK-1)（+），CD99（±），CgA（-），S-（脂肪成分+），SMA（灶+），Ki-67index约2%
特殊染色：AB/PAS（AB+）
术后转入内分泌病房，12月22日开始予罗盖全0.25ugbid，元素钙1gqd
出院情况
患者精神食欲可，骨痛较前无明显缓解，右上肢伤口已请骨科换药，局部恢复良好。查体：BP/70mmHg，双肺呼吸音清，心律齐，腹平软，双下肢不肿。
出院诊断
肿瘤相关性低磷骨软化症（TIO）：
右肱骨下段磷酸盐尿性间叶组织肿瘤
出院医嘱
1、继续口服钙剂及维生素D制剂
2、勿负重以避免骨折，定期复查血钙、磷、24小时尿钙、磷、骨密度及泌尿系超声，内分泌门诊随诊
为详细阐述低磷血症相关内容，经陈康老师推荐，选用下面这篇年发表在《EndocrineReviews》（IF15.）的这篇综述，重点介绍磷酸盐代谢及FGF23相关性低磷酸盐血症的发病机制和治疗方法，内容全面而深入，非常值得一读。本译文转自
EndocrineReviews中文版
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X-连锁低磷酸盐血症和FGF23相关性低磷酸盐血症：新疗法展望
X-LinkedHypophosphatemiaandFGF23-RelatedHypophosphatemicDiseases：ProspectforNewTreatment
翻译
上海交通大医院苏青教授审校
上海交通医院包玉倩教授
原文作者：YukaKinoshita1andSeijiFukumoto2
研究机构：1DivisionofNephrologyandEndocrinology,DepartmentofMedicine,TheUniversityofTokyoHospital,Tokyo-8,Japan;and2FujiiMemorialInstituteofMedicalSciences,InstituteofAdvancedMedicalSciences,TokushimaUniversity,Tokushima-,Japan
摘要：磷酸盐在许多生物过程中起着重要作用，血清磷酸盐的水平受到严格调控。慢性低磷酸盐血症引起骨基质矿化受损并导致佝偻病和骨软化症。成纤维细胞生长因子23（FibroblastGrowthFactor23,FGF23）是一种调节磷酸盐代谢的骨源性激素。过多的FGF23通过损害肾近端小管中磷酸盐重吸收并减少肠道中磷酸盐吸收从而诱导低磷酸盐血症。有几种类型的遗传和获得性FGF23相关的低磷酸盐血症。在这些疾病中，由X-连锁调节磷酸盐的内肽酶同源物（Phosphate-regulatingEndopeptidaseHomologX-linked,PHEX）基因的失活性突变引起的X-连锁低磷酸盐血症（X-linkedHypophosphatemia,XLH）是引起遗传性FGF23相关的低磷酸盐血症性佝偻病的最常见形式。另一种与FGF23相关的低磷酸盐血症是肿瘤诱导的骨软化症（Tumor-inducedOsteomalacia,TIO)，这是由于肿瘤产生FGF23从而引起副瘤综合征。目前用于治疗XLH和TIO患者的药物疗法是联合应用活性维生素D和磷酸盐。然而，该疗法具有某些疗效和安全性相关的限制。一些通过抑制FGF23活性的措施被认为是治疗FGF23相关性低磷酸盐血症性疾病可能的新方法，特别是人源化抗FGF23单克隆抗体burosumab是治疗XLH和TIO患者比较有前景的方法。本综述将重点介绍磷酸盐代谢及FGF23相关性低磷酸盐血症的发病机制和治疗方法。
全文
Article
磷是人体中第二丰富的矿物质，排第一位的是钙。我们体内有两种磷：有机磷和无机磷。由于磷反应活泼，所以几乎所有的无机磷在生物系统中都以磷酸盐形式存在。成纤维细胞生长因子23（FibroblastGrowthFactor23，FGF23）是一种调节磷酸盐稳态的骨源性激素。在生理状态下，FGF23主要由骨细胞/成骨细胞分泌，并与由成纤维细胞生长因子受体1c（FibroblastGrowthFactorReceptorlc,FGFR1c）和单跨膜蛋白αKlotho（文中称为Klotho）组成的复合物相结合而起作用[1,2]。FGF23不仅抑制肾脏磷酸盐的重吸收，还通过降低血清1,25-二羟维生素D[1,25(OH)2D]水平而减少肠道中磷酸盐的吸收[3]。FGF23过量会引起几种遗传性和获得性低磷酸盐血症性佝偻病/骨软化症。X-连锁低磷酸盐血症（X-linkedHypophosphatemia，XLH;在线人类孟德尔遗传[OnlineMendelianInheritanceinMan，OMIM]代码）是由X-连锁调节磷酸盐的内肽酶同源物（Phosphate-regulatingEndopeptidaseHomologX-linked，PHEX）基因的失活性突变引起的，它是遗传性FGF23相关性低磷酸盐血症性佝偻病最常见的形式[4]。肿瘤诱导的骨软化症（Tumor-inducedOsteomalacia，TIO）是FGF23相关性低磷酸盐血症的另一种相关临床形式[5,6]，由异位产生FGF23的肿瘤引起。不少研究已经表明FGF23在转录和翻译后水平均受到生理性调节[7-10]，这些调节网络紊乱会引起FGF23过量。然而，XLH和TIO中FGF23过量的确切机制尚不明确。目前对FGF23相关性低磷酸盐血症性佝偻病/骨软化症患者的治疗方法是联合应用活性维生素D和磷酸盐[11]。然而，这种治疗存在一些疗效和安全上的局限性[11]。几种抑制FGF23活性的方法被认为可能成为FGF23相关性低磷酸盐血症的新疗法。尤其要指出的是，临床试验已表明人源化抗FGF23单克隆抗体药物burosumab在治疗XLH和TIO患者中具有广泛的前景[12-14]。本综述将聚焦于磷酸盐代谢、FGF23相关性低磷酸盐血症的发病机制以及此类疾病在FGF23靶向治疗方面的最新发现。基本要点?FGF23是一种调节磷酸盐代谢的骨源性激素?FGF23通过抑制近端肾小管磷酸盐重吸收和肠道磷酸盐吸收来降低血清磷酸盐水平?FGF23过量引起几种低磷酸盐血症，包括X-连锁低磷酸盐血症和肿瘤诱发的骨软化症?抑制FGF23活性被认为是治疗FGF23过量引起的低磷酸盐血症性疾病的独特措施磷酸盐的代谢
磷酸盐的功能
磷酸盐以无机和有机物质的形式在人体内发挥许多功能(表1)。大约85％的磷酸盐以羟基磷灰石晶体[Ca11(PO4)6(OH)2]的形式存储在骨骼中[15]。剩余15％的磷酸盐以磷脂的形式存在于细胞膜上或作为核酸（如DNA和RNA)、高能核苷酸（如ATP和ADP）和各种信号分子的组成部分存在于细胞内。这些磷酸盐化合物对于维持细胞结构和调节细胞功能如代谢、细胞信号转导和生物合成等过程至关重要。小于1％的磷酸盐以H2PO4ˉ---和HPO42-ˉ这两种无机磷酸盐形式存在于细胞外液中。血清磷酸盐浓度在新生儿期最高，为成人的两倍。血清磷酸盐浓度随着年龄的增加而降低[16]。越来越多的证据表明，细胞外磷酸盐本身就是一种信号分子，可调节各种基因的表达，如c-fos、JunB和Egr1[17-19]。
慢性低磷酸盐血症可导致多种并发症，如儿童佝偻病、骨软化症和骨骼肌肌病等[20]。血磷通常低于1mg/dL(0.32mmol/L）的严重低磷酸盐血症可导致严重的疾病，如横纹肌溶解症、急性溶血性贫血，并可因ATP耗竭而引发心律失常[21]。ATP分子在细胞内充当能量载体，其最外层的两个磷酸盐通过高能磷酸键与分子的其余部分相连[22]。当ATP被水解成ADP和磷酸盐时，产生大量负自由能。因此，许多偶联反应涉及ATP末端磷酸盐转移到另一个分子的过程。线粒体可将ADP快速磷酸化为ATP并进入细胞质中，从而维持细胞内高ATP：ADP比值[22]。慢性高磷酸盐血症最常见于慢性肾脏病（ChronicKidneyDisease，CKD)，与异位钙化、继发性甲状旁腺功能亢进和心血管疾病的病理生理学有关[23,24]。体外研究和体内研究均显示磷酸盐在血管钙化中发挥作用。高磷酸盐培养基可诱导血管平滑肌细胞（SmoothMuscleCell,SMC）钙化[25]。在此种磷酸盐诱导的血管钙化过程中，血管平滑肌细胞发生表型变化，形成骨软骨样细胞，与成骨细胞分化相关的基因如Runx2/Cbfa1和骨钙素的表达也随之增加。用钠/磷酸盐协同转运蛋白竞争性抑制剂处理或敲低一种III型钠/磷酸盐转运蛋白SLC20A1(Pit-1）的表达可抑制血管平滑肌细胞摄取磷酸盐和钙化，这表明通过Pit-1摄取磷酸盐是磷酸盐升高后引发钙化反应的必需过程[25,26]。磷酸盐引起血管钙化的另一机制是细胞内线粒体中活性氧的产生增加并激活其后的核因子-κB通路[19]。此外，在用高磷酸盐饮食喂养的尿毒症大鼠中，通过分析主动脉中钙化组织的基因表达谱，显示肌肉相关基因被抑制而骨相关基因如分泌性卷曲相关蛋白的表达则增加[27]。研究显示，透析患者的钙化血管中Runx2/Cbfa1的表达增加，这一结果也支持血管平滑肌细胞可转分化为成骨细胞的假设[28]。然而，钠/磷酸盐协同转运蛋白抑制剂并未抑制尿毒症血清对牛血管平滑肌细胞Cbfa1基因表达的上调作用[28]，这表明除磷酸盐摄取之外，其他一些因素也参与了尿毒症状态下血管钙化的发生。磷酸盐稳态
血清磷酸盐浓度主要受肠道磷酸盐吸收、肾小球滤过和近端肾小管细胞对磷酸盐的再吸收这三大因素调节。当磷酸盐代谢处于稳态时，肠道吸收的磷酸盐量等于排泄到尿液和粪便中的磷酸盐量[29]。
细胞外液中的磷酸盐与骨或细胞内的磷酸盐可相互迁移，血清磷酸盐浓度也受此影响。例如，磷酸盐耗竭的营养不良患者在重新进食后经常会出现更严重的低磷酸盐血症。在这些患者中，血糖升高后血清胰岛素的增加增强了细胞对磷酸盐和钾的通透性，导致这些离子从细胞外向细胞内迁移[30]。目前尚未明确哪些离子通道和转运蛋白参与了这些离子的迁移。血清磷酸盐的调节机制
磷酸盐转运有两种不同的机制：通过紧密连接复合体的被动细胞旁转运和通过钠/磷酸盐协同转运蛋白的主动转运[29,31]。尽管紧密连接蛋白（例如occludins和claudins）似乎在离子特异性中起着重要作用，但目前尚未明确调节被动磷酸盐转运的特定蛋白分子。磷酸盐跨越顶端细胞膜向细胞内转运时由两个钠/磷酸盐协同转运蛋白家族（SLC34家族和SLC20家族）介导[32,33]。
SLC34家族包括三种II型钠/磷酸盐协同转运蛋白：SLC34A1(NaPi-IIa)、SLC34A2(NaPi-IIb）和SLC34A3(NaPi-IIc)，它们在肾脏和肠道调节细胞外磷酸盐水平中发挥着重要作用[3]。SLC20家族则包括两种III型钠/磷酸盐协同转运蛋白：Pit-1和SLC20A2(Pit-2)，二者均广泛表达于多种类型细胞[33]。肠道磷酸盐吸收与尿液磷酸盐排泄之间的平衡可调节细胞外磷酸盐水平，多种激素如FGF23、甲状旁腺激素（ParathyroidHormone,PTH)、1,25(OH)2D可通过影响上述平衡调节血磷酸盐水平（图1）。在肾脏中，磷酸盐首先在肾小球滤过，随后在肾小管重吸收。肾脏磷酸盐重吸收由NaPi-IIa和NaPi-IIc介导，二者均位于近端肾小管细胞的顶端细胞膜上，分别由SLC34A1基因和SLC34A3基因编码[34]。这些钠/磷酸盐协同转运蛋白的水平受食物中磷酸盐的摄入量和激素如FGF23和PTH调节[3,35]。高磷饮食降低近端肾小管钠/磷酸盐协同转运蛋白的表达，而限制饮食中磷酸盐的含量则使其表达增加[36-38]。PTH和FGF23降低NaPi-IIa和NaPi-IIc的表达。糖皮质激素治疗和代谢性酸中毒也可以通过降低肾小管钠/磷酸盐协同转运蛋白的表达，从而减少肾磷酸盐的重吸收[39,40]。在小肠中，磷酸盐通过钠依赖性和钠非依赖性细胞旁转运机制吸收[31]。结肠对磷酸盐的吸收在生理条件下几乎可以忽略不计，仅在肠腔中磷酸盐浓度极高时才有意义[41]。钠依赖性肠道磷酸盐吸收主要在肠上皮细胞的顶端细胞膜由SLC34A2基因编码的NaPi-IIb以及III型钠/磷酸盐协同转运蛋白Pit-1和Pit-2介导[34,42]。在大鼠中NaPi-IIb和Pit-1蛋白主要在十二指肠和空肠中表达，而在小鼠中NaPi-IIb蛋白主要在空肠和回肠中表达[43]。NaPi-IIb的表达受膳食磷酸盐摄入量和1,25(OH)2D调节[44,45]，低磷饮食和1,25(OH)2D增加NaPi-IIb的表达。低磷饮食显著增加野生型和维生素D受体敲除小鼠小肠NaPi-IIb的表达，表明磷酸盐调节肠NaPi-IIb的表达不依赖于1,25(OH)2D[46]。此外，FGF23降低1,25(OH)2D水平，间接抑制肠道对磷酸盐的吸收[3]。慢性低磷酸盐血症的两个主要原因是肠道磷酸盐吸收减少和肾磷酸盐丢失增加（表2)。除营养不良外，基础胃肠道疾病（如短肠综合征）可引起肠道磷酸盐吸收受损[47]。目前已有报导，在婴儿和儿童中服用基于氨基酸的元素配方有可能与低磷酸盐血症和骨病相关[48]。尽管配方膳食中元素配比合适，但在一些儿童中可能出现磷酸盐生物利用度受损，因此当使用元素配方膳食作为唯一营养来源时，必须注意监测血清磷酸盐水平。由肾脏磷酸盐丢失增加所引起的疾病主要分为两类，一类是由于FGF23过量（FGF23相关性低磷酸盐血症性疾病)，另一类是由其他原因引起的疾病。伴有高钙尿症的低磷酸盐血症性佝偻病（OMIM＃）是遗传性FGF23非依赖性低磷酸盐血症的一种类型，它是由于SLC34A3基因功能丧失性突变所导致的常染色体隐性遗传病[49]。近端肾小管功能障碍也可导致FGF23非依赖性低磷酸盐血症。如果除了高磷酸盐尿症之外，还存在全面的肾转运机制障碍，如氨基酸、葡萄糖和碳酸氢盐的排泄均增加，则称为Fanconi综合征。遗传性Fanconi综合征的类型多种多样，如Lowe综合征（OMIM＃)、Dent病2(OMIM＃)、Dent病1(OMIM＃)。Dent病2由Lowe眼脑综合征（OculocerebralSyndromeofLowe，OCRL）基因突变所致[50]，Dent病1由氯离子通道5（ChlorideChannel5，CLCN5）基因突变所致[51,52]。在成年患者中，因抗癌药、抗病毒药和氨基糖苷类抗生素引起的药物毒性，是近端肾小管功能障碍的最常见原因[53]。在多发性骨髓瘤和淀粉样变性等系统性疾病中，免疫球蛋白轻链或淀粉样蛋白原纤维的沉积可能导致小管间质性肾炎[54]。FGF23相关性低磷酸盐血症
FGF23的结构和功能
FGF23是内分泌性成纤维细胞生长因子FGF19亚家族的成员，由个氨基酸残基组成[55]。FGF23分子N末端有一个由24个氨基酸残基组成的信号肽[55,56]。FGF23由骨细胞/成骨细胞分泌后作用于远端器官。枯草杆菌蛋白酶样蛋白原转化酶在位精氨酸残基（Arg）和位丝氨酸残基（Ser）之间将完整的FGF23分子切断，从而产生N端FGF23片段和C端FGF23片段（图2)。据认为，只有完整的全长FGF23才能激活成FGFR/Klotho复合物的下游信号途径。虽然体外实验表明，C端FGF23片段可与全长FGF23竞争性结合FGFR/Klotho复合物，从而抑制完整FGF23的活性[57]，但该C端FGF23片段在体内的生理意义尚不清楚。
FGF23活性既受FGF23转录水平的调控，又受FGF23蛋白翻译后裂解的调控。1,25(OH)2D是FGF23转录最重要的刺激因子之一。在体外研究中，1,25(OH)2D在骨系细胞中可上调FGF23信使核糖核酸（messengerRNA，mRNA)[58,59]。在体研究显示，维生素D受体（VitaminDReceptor，VDR）基因敲除小鼠和VDR基因失活性突变引起的维生素D依赖性佝偻病2A型患者体内循环FGF23水平均受到抑制[60,61]。相反，给予伴继发性甲状旁腺功能亢进的CKD患者活性维生素D会导致血清FGF23水平升高[62,63]。此外，细胞外磷酸盐浓度似乎对FGF23的转录有调节作用。细胞外磷酸盐浓度升高可通过增加活性氧的产生，使UMR-细胞FGF23mRNA表达增加[64]。研究还表明，饮食中的磷酸盐摄入可影响小鼠和人类血清FGF23水平[65-67]。然而，目前尚不清楚肠腔内高磷酸盐浓度或随后增加的血清磷酸盐浓度是否为诱导骨细胞/成骨细胞产生FGF23所必需。由于输注磷酸盐或摄入碳水化合物所引起的血清磷酸盐水平急性变化对健康人血清FGF23水平并无影响[68]，因此可能是肠腔内磷酸盐浓度参与了FGF23的调节。研究表明，铁的状态和贫血的治疗方式都可能调节FGF23的转录和FGF23蛋白的翻译后修饰[69-72]。缺铁似乎可刺激FGF23的转录[69-73]。在UMR-细胞中，铁螯合剂去铁胺可通过激活低氧诱导因子-1α这一转录因子而升高FGF23mRNA水平。另有实验显示，在低氧条件下培养的细胞中，FGF23mRNA水平显著升高[73]。这些结果提示低氧诱导因子-1α参与了FGF23的转录调控。相反，给缺铁性贫血的患者静脉注射某些铁制剂如糖化氧化铁、多聚麦芽糖铁和羧基麦芽糖铁可导致FGF23相关性低磷血症[72,74,75]。一项观察55位缺铁性贫血女性静脉给予铁剂后生化反应的研究表明，羧基麦芽糖铁可引起总FGF23水平降低，而完整的FGF23水平升高[70]。因此，某些铁制剂可能抑制FGF23蛋白的裂解，从而使完整的FGF23水平升高。这一理论尚需进一步实验验证。此外，促红细胞生成素（Erythropoietin,EPO）也可刺激成骨细胞和造血前体细胞中FGF23的转录[71]。在注射重组人EPO的小鼠中，在全骨和流式细胞仪分选的谱系-c-kit*Sca1*细胞中观察到FGF23mRNA的上调以及血清完整的FGF23浓度升高[71]。静脉注射铁制剂和EPO常用于治疗CKD相关性贫血。因此，在CKD患者中这些治疗对血清完整FGF23水平的影响应予以考虑。有两种酶可能参与了FGF23的翻译后修饰。由多肽N-乙酰半乳糖氨基转移酶3(PolypeptideN-acetylgalactosaminyltransferase3，GALNT3)基因编码的一种酶，负责启动FGF23的粘蛋白型O-连糖基化反应，该酶称为尿苷二磷酸-N-乙酰-α-D-半乳糖胺：多肽N-乙酰半乳糖氨基转移酶3，它可将N-乙酰半乳糖胺连接到肽链的丝氨酸或苏氨酸残基上[76]。GALNT3基因产物可启动FGF23分子位苏氨酸残基（Thr）的O-连糖基化，并防止Arg与Ser之间的裂解[77]。已有研究表明，高尔基激酶也称为序列相似性家族20成员C（FamilywithSequenceSimilarity20，MemberC，FAM20C)，可使FGF23分子的Ser磷酸化。研究显示，FAM20C对FGF23的磷酸化可抑制GALNT3基因产物对FGF23的O-连糖基化，并促进FGF23被枯草杆菌蛋白酶样蛋白原转化酶裂解[10]。FGF23蛋白在分泌过程中磷酸化与O-糖基化的相互作用可能是调节其功能的重要机制之一[10]。几项基础研究表明，PTH刺激骨中FGF23的产生，随后，完整的FGF23蛋白迅速降解[78-80]。用PTH处理UMR细胞可激活转录因子Nurr1，并促进FGF23转录[78]。在小鼠中，单次皮下注射与PTH的N端34个氨基酸相对应的PTH(1-34）可使血清总FGF23水平升高、骨FGF23mRNA上调，而血清完整FGF23水平下降[79]。PTH诱导的GALNT3下调可以解释完整FGF23裂解为FGF23片段增加[80]。然而，PTH对生理条件下FGF23产生的影响尚需进一步研究。就像目前所理解的那样，FGF23的主要功能是降低血清磷酸盐浓度（图3）。FGF23通过下调肾近端小管中的钠/磷酸盐协同转运蛋白而减少磷酸盐的重吸收[3]。FGF23还通过下调CYP27B1(该基因编码25-羟维生素D-1α-羟化酶）、上调CYP24A1(该基因编码25-羟维生素D-24-羟化酶）抑制近端肾小管1,25(OH)2D的产生，从而导致肠道中磷酸盐吸收减少[3]。在原发性FGF23过量的疾病中，高水平的FGF23会引起慢性低磷酸盐血症和随后的肌肉骨骼并发症[81]。肾功能正常者血清全长FGF23水平约为10~50pg/mL[81]。有人提出用只能检测完整FGF23的酶联免疫吸附法测定血清FGF23，可鉴别FGF23相关性低磷酸盐血症和其他病因引起的低磷酸盐血症，切割点为30pg/mL[81,82]；在FGF23相关性低磷酸盐血症患者中，血清FGF23达到或超过30pg/mL。然而，健康对照与患有FGF23相关性低磷酸盐血症的患者之间存在FGF23水平的重叠。在存在低磷酸盐血症的情况下，FGF23相关性低磷酸盐血症患者的这种“正常”FGF23水平实际上是不正常的。相反，在其他原因引起的慢性低磷酸盐血症患者中，血清FGF23水平低于30pg/mL甚至检测不出。这些患者血清FGF23水平受到抑制，表明FGF23水平受血清磷酸盐浓度或与慢性低磷酸盐血症相关的其他代谢变化的严格调控。甲状旁腺表达Klotho，据报道FGF23抑制甲状旁腺PTH的产生和分泌[83]。也有报道称FGF23亦可以不依赖Klotho的方式抑制PTH的分泌[84]。然而，FGF23对甲状旁腺的这种作用是有争议的，因为有研究显示持续性的FGF23信号可以诱导甲状旁腺细胞增殖和PTH分泌[85]。FGF23对甲状旁腺细胞的作用可能因FGF23作用的持续时间不同而不同。FGF23对肾脏和甲状旁腺以外的其他器官是否有影响目前还存在争议。最近的临床研究表明，高血清FGF23水平是死亡和心血管疾病的一个危险因素[86-88]。实验研究结果表明，在没有Klotho的情况下，FGF23通过激活成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4）直接诱导左心室肥厚（LeftVentricularHypertrophy,LVH)[89]。此外，FGF23可能通过抑制血管紧张素转换酶2来刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统[90]。然而，考虑到在XLH的患儿及FGF23相关性低磷酸盐血症的成年患者中并未发现LVH[91,92]，因此可能是FGF23过量以外的其他因素引起了CKD患者的LVH。虽然越来越多的证据表明细胞外磷酸盐参与了血管钙化的发生，但FGF23在血管钙化中的作用仍存在争议[93]。研究表明，FGF23通过促进成骨细胞分化来增强磷酸盐诱导的CKD大鼠主动脉及Klotho过表达的血管平滑肌细胞的钙化[94]。相反，其他的研究则显示FGF23对血管平滑肌细胞的钙化没有影响，甚至没有保护作用[95-98]。FGF23的受体
成纤维细胞生长因子家族成员与FGFRs相结合。有四种FGFR基因（FGFR1至FGFR4），这些基因转录物的可变剪接产生许多FGFR亚型。FGFRs的细胞外结构域含有几个免疫球蛋白样袢。FGFR1至FGFR3的可变剪接产生b（上皮）和c（间充质）亚型，它们邻近跨膜结构域的免疫球蛋白样袢是不同的[99]。体外和体内研究均表明FGF23可以结合FGFR1c-Klotho复合物[2.,]。而FGFR3c和FGFR4在Klotho依赖性FGF23作用中的贡献是有争议的。体外研究表明，FGF23可以在Klotho存在下与FGFR3c和FGFR4结合[2]，而另一项研究表明FGF23和Klotho仅与FGFR1c形成复合物[]。在体内研究中关于FGFR3和FGFR4重要性的数据也是不一致的[,]。而且，最近的研究结果表明，在心肌细胞中的FGF23可以在没有Klotho的情况下与FGFR4结合，并激活磷脂酶Cγ/钙神经素/活化T细胞核因子信号通路，该信号通路的激活可有效诱导LVH[89]。也有报道称FGF23可通过FGFR4作用于肝细胞来促进炎症反应[]。然而，目前尚不清楚FGF23如何在没有Klotho的情况下激活FGFRs。需要进一步的研究来明确FGFR3和FGFR4在FGF23的Klotho依赖性效应中的作用。
Klotho是I型膜蛋白，具有大的细胞外结构域[]。已有研究显示Klotho在调节磷酸盐稳态中发挥重要作用，而βKlotho是FGF19和FGF21信号转导所必需的。Klotho蛋白由大的细胞外结构域、跨膜结构域和短的细胞内结构域组成[]。整个细胞外结构域可以脱落并释放到细胞外空间，成为可溶的分泌性Klotho。由于大多数FGFRs的表达不限于特定组织，而细胞膜上的Klotho在肾脏、胎盘、甲状旁腺和脑组织中有限表达，因此可能是Klotho决定了FGF23的作用位点[2,]。Klotho缺乏小鼠表现出与FGF23敲除小鼠相似的特征，例如异位钙化伴血清1,25(OH)2D、磷酸盐和血钙的升高[]。与野生型小鼠相比，Klotho缺乏小鼠存在FGF23抵抗，其血清FGF23浓度较野生型小鼠增加倍[]。而且，就矿物质稳态而言，FGF23/Klotho/VDR三敲除小鼠与FGF23/VDR双敲除和Klotho/VDR杂合突变小鼠几无差异[]。这些结果表明FGF23和Klotho协同调节矿物质稳态。研究表明，Klotho主要在远端肾小管中表达，近端肾小管的表达水平则低得多[,]。全身性或全肾缺失Klotho的小鼠将出现高磷酸盐血症，且伴随着FGF23抵抗所致的血清1,25(OH)2D水平升高[,]。因此，肾脏是Klotho发挥调节矿物质稳态作用的主要器官。为研究Klotho在肾小管中的节段特异性作用，小鼠已经进行了靶向敲除Klotho基因[,]。远端肾小管Klotho部分缺失的小鼠表现为高磷酸盐血症、血清FGF23水平升高、肾小管刷状缘细胞膜NaPi-IIa蛋白增加。尽管血清钙和1,25(OH)2D水平没有显著变化，但观察到尿钙轻度增加、TRPV5蛋白减少[]。近端肾小管Klotho敲除的小鼠则表现为轻度高磷酸盐血症、低磷酸盐尿症和NaPi-IIa蛋白在近端肾小管表达增加。血清1,25(OH)2D水平的变化则不大[]。这些研究证明，近端和远端肾小管中的Klotho对FGF23介导的磷酸盐和维生素D代谢可能都有贡献。然而，还需进一步的研究明确Klotho在肾小管不同部位的作用。有研究表明，FGF23与FGFR/Klotho复合物结合，激活ERK1/2和血清/糖皮质激素调节的激酶（Serum/Glucocorticoid-regulatedKinase，SGK)1，从而使钠/氢交换蛋白调节因子1磷酸化，随后导致顶端细胞膜NaPi-IIa和NaPi-IIc的表达下调[]。在远端肾小管，FGF23通过FGFR/Klotho复合物激活与ERK1/2、SGK和WNK4有关的信号传导级联反应，从而增加钙通道TRPV5从高尔基体向顶端细胞膜的胞内转运，使得钙的重吸收增加[]。已有研究探讨了可溶性Klotho在磷酸盐代谢中的意义。据报道，血清低Klotho水平与社区居住成人的骨骼肌力量差、心血管疾病高患病率和全因死亡率相关[]。血清可溶性Klotho水平的降低与CKD患者的血管功能障碍（如动脉僵硬）相关[]。此外，已有报道指出可溶性Klotho参与FGF23的产生[,]。一位伴血浆可溶性Klotho水平升高的Klotho基因染色体易位患者表现出FGF23相关性低磷酸盐血症性佝偻病[]。此外，用产生可溶性Klotho的腺病毒处理小鼠，可导致FGF23相关性低磷酸盐血症性骨软化症，同时骨FGF23mRNA水平明显上调[]。在这些情况下，可溶性Klotho似乎通过可溶性Klotho-FGF23-FGFR相互作用来调节FGF23的产生。然而，如果可溶性Klotho与FGFR形成受体复合物，则不能解释FGF23的组织特异性作用。因此，至少在矿物质代谢中，膜结合的Klotho/FGFR1c复合物似乎是FGF23的主要作用位点。FGF23相关的低磷酸盐血症性佝偻病/骨软化症
目前发现有几种类型的FGF23相关性低磷酸盐血症性佝偻病/骨软化症（表3)。PHEX基因失活性突变所产生的XLH是遗传性FGF23相关性佝偻病的最常见形式[4]。FGF23基因突变可使FGF23分子抵抗Arg和Ser之间的蛋白裂解，从而导致常染色体显性低磷酸盐血症性佝偻病（ADHR;OMIM＃)[56]。牙本质基质蛋白1(DentinMatrixProtein1，DMP1）基因和外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(EctonucleotidePyrophosphatase/Phosphodiesterase1,ENPP1）基因的失活性突变分别引起1型常染色体隐性遗传的低磷酸盐血症性佝偻病（OMIM＃）和2型常染色体隐性遗传的低磷酸盐血症性佝偻病（OMIM＃)[-]。
枯草杆菌蛋白酶样蛋白原转化酶作用于FGF23分子的共有识别位点为Arg-X-X-Arg，ADHR患者Arg或Arg的突变使得FGF23分子对枯草杆菌蛋白酶样蛋白原转化酶的裂解发生抵抗[9]。由于FGF23可作为一种激素，血循环中完整FGF23水平应该受到严格调控。然而，ADHR患者血清完整FGF23水平与低磷酸盐血症严重程度之间似乎存在正相关[]。此外，ADHR患者的疾病严重程度不同，其临床表现可能在患者的一生中发生变化[]。基于这些观察，某些环境因素似乎刺激骨骼FGF23的产生，并诱导ADHR患者发生低磷酸盐血症。例如，铁缺乏既可以增强FGF23的转录，又可促进FGF23蛋白的裂解[8]。在健康的个体中，FGF23蛋白裂解的增加能够使血清完整的FGF23水平和磷酸盐水平保持在正常范围内。相反，由于突变型FGF23对蛋白裂解抵抗，FGF23的转录上调直接导致ADHR患者完整的FGF23水平升高。因此，似乎任何刺激骨FGF23转录的因素在理论上都可能加剧ADHR患者的低磷酸盐血症。这一理论尚需进一步研究证明。DMP1是一种在骨骼和牙中高表达的糖蛋白，它可调控矿化作用[]。DMP1基因突变引起的FGF23相关性低磷酸盐血症患者可有佝偻病的表现，如腿部畸形和儿童期身材矮小[,]。然而，一些DMP1突变的低磷酸盐血症患者则出现骨密度的非预期增加和随着年龄增长长骨、脊柱和颅骨过度生长，类似于骨硬化症[]。因此，DMP1的主要功能似乎是通过调节FGF23转录而不是直接促进矿化来维持磷酸盐稳态。DMP1突变导致FGF23相关性低磷酸盐血症的机制目前仍不清楚。ENPP1是一种质膜蛋白，通过将细胞外ATP水解为腺苷-5＇-磷酸而产生细胞外无机焦磷酸（inorganicPyrophosphate，PPi)[]。PPi是羟基磷灰石形成的生理抑制剂，ENPP1基因失活性突变引起的PPi缺乏可导致异位钙化[]。ENPP1突变已被确定为婴儿期广泛性动脉钙化症的原因（OMIM＃)[]。婴儿期广泛性动脉钙化症通常是一种致死性疾病，患者在婴儿期即有严重的动脉钙化。在血清FGF23水平升高的常染色体隐性低磷酸盐血症性佝偻病家族中也发现有ENPP1基因的突变[,]。组织非特异性碱性磷酸酶（Tissue-nonspecificAlkalinePhosphatase，TNAP）也称为碱性磷酸酶，包括肝、骨、肾三种类型，可以将PPi水解成磷酸盐。Akp2(编码TNAP）和Enpp1基因双敲除的小鼠骨矿化正常，成骨细胞中PPi浓度正常，提示ENPP1和TNAP协同调节细胞外PPi浓度[]。脚尖走路的Enpp1ttw/ttw小鼠是脊柱后纵韧带骨化的小鼠模型，由Enpp1基因的无义突变引起[]。用碱性磷酸酶抑制剂左旋咪唑与外源性PPi联合治疗可升高Enpp1ttw/ttw小鼠血清PPi水平，并减缓脊柱后纵韧带骨化进程[]。而且，已有研究显示高磷酸盐饮食喂养的Enpp1ttw/ttw小鼠可表现出类似Klotho突变小鼠的表型，例如寿命缩短、动脉粥样硬化和骨质疏松[]。Klotho过表达可改善此种衰老样表型，表明Enpp1缺失导致磷酸盐超载条件下肾Klotho表达下调和FGF23抵抗[]。然而，还需要进一步的研究来阐明ENPP1基因失活性突变导致FGF23相关性低磷酸盐血症性佝偻病的确切机制。外显子组测序显示，FAM20C基因失活性突变引起的成人Raine综合征（OMIM＃）患者可出现FGF23相关性低磷酸盐血症[,]。Raine综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为广泛性骨硬化、骨膜骨形成和独特的面部表型。Raine综合征最初被报道为致死性骨硬化性骨发育不良，随后有人报道了存在FGF23相关性低磷酸盐血症的非致死性病例[,]。FAM20C是一种高尔基激酶，在多种组织中都有表达[]。在骨骼和牙组织中，成骨细胞、成牙本质细胞和成釉细胞中都检测到FAM20C。有人提出，FAM20C在成骨过程中起到矿化抑制剂的作用[]。包括DMP1、牙本质涎磷蛋白、骨桥蛋白、细胞外基质磷酸糖蛋白、骨涎蛋白的小整合素结合的配体、N-连糖蛋白都含有多个可被FAM20C磷酸化的S-x-E/pS基序[]。小整合素结合的配体、N-连糖蛋白可调节羟基磷灰石晶体的形成和适当生长，这些蛋白的异常磷酸化可引起Raine综合征患者的矿化异常[,]。在FSM20C条件敲除小鼠的颅骨中，DMP1mRNA下调而FGF23mRNA上调[]，提示在FSM20C敲除小鼠中DMP1活性丧失可引起FGF23升高。也有报道显示，FAM20C在Ser处直接磷酸化FGF23蛋白并促进FGF23裂解，FAM20C激酶活性降低可引起完整FGF23水平升高[10]。因此，FGF23转录和FGF23蛋白翻译后修饰的变化可以解释为何FAM20C突变患者的血清FGF23浓度升高。此外，FGFR1基因激活性突变引起的骨镂空性发育不良（OMIM＃)[]、PTH1R基因突变引起的Jansen型干骺端软骨发育不良（OMIM＃)[]、鸟苷酸结合蛋白α-刺激性活性多肽1（GuanineNucleotideBindingProtein，Alpha-stimulatingActivityPolypeptide1，GNAS1）基因突变引起的McCune-Albright综合征/纤维发育不良症（OMIM＃)[]、Harvey大鼠肉瘤病毒原癌基因同源物或神经母细胞瘤RAS病毒原癌基因同源物（NeuroblastomaRASViralOncogeneHomolog，NRAS）基因突变引起的表皮痣综合征（也称为线性痣皮脂腺综合征)（OMIM＃900)，均可出现FGF23相关性低磷酸盐血症[,]。已有研究显示，细胞外磷酸盐可诱导FGFR1和NRAS活化[17]，提示在某些类型的遗传性FGF23相关性低磷酸盐血症中激活细胞内信号转导的细胞外磷酸盐调定点是比较低的。TIO和低磷酸盐血症患者静脉输注铁剂是获得性FGF23相关性低磷酸盐血症的主要原因[5,72,,]。顾名思义，TIO通常诊断于成人患者。然而，也有报道发现患佝偻病的儿童也可被诊断为TIO[-]。在TIO中，FGF23通常由位于骨或软组织的磷酸盐尿性间充质肿瘤所分泌[]。肿瘤通常是良性的，可出现于各部位，但最常见于下肢和头颈部区域[]。然而，一些位于结肠、卵巢和前列腺的恶性肿瘤也可引起TIO[-]。除氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描/计算机断层扫描外，靶向生长抑素受体的显像技术也用于产生FGF23的肿瘤的定位。在一些病例中，联合应用显像技术和选择性FGF23静脉取样可用于产生FGF23的肿瘤的定位[]。选择性FGF23静脉取样是一种通常由放射科医师完成的技术。通过股静脉插入导管，并在10~30个不同的身体部位收集血液样品以测量血清FGF23水平。当影像学检查确定有多个可疑病灶或由于手术切除病灶并发症风险较高而需要进一步明确时，建议进行选择性FGF23静脉取样[6,]。尽管完全切除肿瘤可以缓解低磷酸盐血症和骨骼并发症，但对于无功能肿瘤或术后肿瘤有残留的患者，必须使用活性维生素D和磷酸盐的药物治疗。如前所述，在缺铁性贫血患者中静脉给予某些铁制剂如糖化氧化铁、多聚麦芽糖铁和羧基麦芽糖铁可引起FGF23相关性低磷酸盐血症[72,74,75]。此外，也有报道显示胆道闭锁症患者也可出现FGF23相关性低磷酸盐血症，在这种情况下FGF23似乎由肝脏产生。与FGF23相关性低磷酸盐血症相反的疾病是FGF23缺乏引起的遗传性高磷酸盐血症，也称为高磷酸盐血症性家族性肿瘤性钙质沉积症（HyperphosphatemicFamilialTumoralCalcinosis,HFTC)(OMIM＃200)。已知的HFTC的致病基因为GALNT3、FGF23和Klotho[7,,]。HFTC是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征表现为异位钙化块、高磷酸盐血症和1,25(OH)2D浓度不适当的升高，类似于FGF23-null和Klotho小鼠的表现[,]。X-连锁的低磷酸盐血症性佝偻病
病因和病理生理学
XLH是一种罕见的疾病，发病率约为1/0[]。PHEX基因的失活性突变导致FGF23相关性低磷酸盐血症[]。在XLH患者中已发现超过种PHEX基因突变，这些突变已汇集于数据库中（
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