本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》年7期-页
作者：刘传忠，李力
基金项目：广西科技攻关项目(-1-24)
作者单位：广西医院妇瘤科暨区域性高发肿瘤早期防治研究教育部重点实验室，广西南宁
通讯作者：李力，电子信箱：lili
gxmu.edu.cn卵巢癌是女性生殖系统常见恶性肿瘤之一，由于卵巢处于盆腔深部，病变早期难以发现，60%至75%的卵巢上皮癌患者在就诊时已属晚期，5年生存率低至50%左右，治疗现状不容乐观。目前晚期上皮性卵巢癌（advancedepithelialovariancancer，AEOC）的标准治疗流程为初始肿瘤细胞减灭术(primarydebulkingsurgery，PDS)后给予6～8疗程的含铂化疗(PDS-CT)。随着新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy，NACT)的发展，NACT2～3疗程后行间歇性肿瘤细胞减灭术(intervaldebulkingsurgery，IDS)，使许多AEOC患者获得了手术治疗的机会，但NACT-IDS的选择及应用仍有争议。本文就NACT-IDS与PDS的关系及选择综述如下。
1新辅助化疗目前AEOC使用NACT目的如下：(1)用于预计无法手术或手术疗效不理想的患者，希望手术实现最大限度的减少肿瘤负荷。(2)对于临床期别较早的患者，NACT使肿瘤缩小以达到手术根治，提高手术治愈率。(3)缩小肿瘤促使粘连松解，减少不必要的脏器切除，保留脏器功能，提高生存质量。
为了探索NACT及PDS之间的关系，Vergote等进行了一项前瞻性、大样本、多中心的随机对照实验。与既往临床试验相较，无论从疾病分期、病理类型还是诊断方式，2组病例分布都很均匀，使试验结果更具说服力。作为研究的主要终点，NACT-IDS及PDS组的中位总生存期（overallsurvival，OS）分别为30个月、29个月，中位无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）两组均为12个月，差异无统计学意义，因此结果认为NACT-IDS的治疗效果并不优于PDS。但值得注意的是，当分开比较时，PDS组术后无肉眼残瘤、残瘤小于1cm及残瘤大于1cm病例的中位OS分别为45、32、26个月，NACT-IDS组分别为38、27、25个月，可以认为当手术达到理想切除时PDS组预后优于NACT-IDS，当无法完成理想切除时，两者预后差异无统计学意义。无独有偶，Kehoe等开展了一项开放式随机对照非劣效性临床试验，结果证明：肿瘤负荷较重的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者接受NACT-IDS治疗的预后不劣于PDS，中位生存期差异无统计学意义，均处于22～24个月。中位生存期虽未达到预期结果，但研究者认为入组患者的中位年龄较大（65岁），体能状态较差，且有77%的肿瘤分型为低分化等因素均能为相对较差的预后做解释。NACT-IDS得到临床支持的另一重要原因是手术并发症及死亡率得以显著降低，上述实验NACT组术后28d内死亡率低于1%，PDS组为6%，术后3～4级并发症发生率差异有统计学意义（NACT14%vs.PDS24%，P0.）。如同样将差异归因于PDS组年龄较大且体能状态较差而NACT组患者体能状态得以改善也无可厚非，但无论如何这都体现了NACT在治疗过程中减少并发症的优势。另外，NACT组术后14d内恢复出院的患者占有93%，而PDS组仅80%，当考虑到治疗成本，NACT的作用同样凸显出来。
综合以上可以认为，对于体能状态较差的患者，NACT-IDS治疗效果不亚于PDS，并可减少手术并发症及术后死亡率，缩短平均住院时间，改善术后生活质量，是非常可信的一种治疗方案。因此，美国国立综合癌症网络(NCCN)，国际妇产科联盟(FIGO)，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)和世界妇科癌症学会(IGCS)近几年指南对部分不适合立即接受手术且细胞学证实为ⅢC期或Ⅳ期的患者，可先给予2～3周期NACT，之后行IDS及术后化疗。对于PDS不满意或手术不是由妇科肿瘤专科医师完成的患者，可在全身化疗2～3个周期后再行IDS。
2NACT治疗的潜在弊端2.1对远期死亡率的影响丹麦一项研究分析了自年1月至年10月例AEOC患者的相关数据。结果表明，在PDS组（31.9月）及NACT-IDS组（29.4个月）中位OS差异无统计学意义的前提下，NACT-IDS组有着更短的手术时间，手术难度、术中失血量、并发症及术后残瘤的概率均明显降低。不同的是，虽说2组患者在2年内预后差异无统计学意义，但经多变量分析，随着时间的延长，NACT-IDS与2年后的死亡率升高具有相关性，死亡率高达81%。尽管NACT影响远期生存率的结论尚未得到广泛认证，但绝不容小视。
2.2NACT后化疗药物耐药为了探究NACT是否增加化疗耐药率，daCosta等在回顾性分析中得出结论：IDS与铂类耐药的进展有着必然联系。对于施行IDS的患者，残瘤大小（residualdisease，RD）与术后初次出现铂类耐药的时间具有相关性（RD≤10mm80.8个月vs.RD10mm26.1个月，P0.)。在同一问题上，Rauh-Hain等利用多元Logistic回归分析，回顾性分析了例临床病例，结果表明，对于初次使用铂类药物化疗的患者，NACT-IDS组及PDS组耐药率差异无统计学意义，但当复发患者再次使用铂类药物化疗时，NACT-IDS组的耐药率明显高于PDS组（88.8%vs.55.3%，P0.）。为了解NACT与铂类耐药之间的关系，Granados等做了一系列研究，发现DNA甲基化是产生铂类药物耐药的1个关键因素，而表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)阻滞剂可以使细胞对铂类药物更加敏感，且不增加DNA甲基化机会，不提高DNA甲基转移酶活性。EGFR的活化是产生铂类耐药的重要因素，而EGFR阻滞剂则是减弱铂类耐药的有效方式。
3NACT及PDS的选择目前NACT-IDS的选择仍有争议，PDS在美国仍然是首选治疗方式，NCCN卵巢癌诊治指南编委认为，如果患者具有肿瘤切除的可能性，那么必需获得更多的数据支持才能使用NACT。
Chiva等回顾了近年来的相关文献，共包含例Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者，其中例（83.7%）接受了PDS，例（16.3%）接受了NACT-IDS。共例（33%）考虑达到了完全切除（南宁白癜风专科医院北京哪些医院白癜风最正规
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