卵巢癌的早期诊断标志物的研究进展
丛珊珊，张广美※
（哈尔滨医院妇科二科，哈尔滨
１５０００１） ＤＯＩ：１０??３９６９／ｊ??ｉｓｓｎ??１００６?２０８４??２０１８??１３??０２２通信作者
Ｅ?ｍａｉｌ：ｇｕａｎｇｍｅｉｚｈａｎｇ＠１２６．ｃｏｍ
中图分类号：Ｒ７３７??３１
文献标识码：Ａ 文章编号：
１００６?２０８４（２０１８）１３?２６０８?０５
摘要：卵巢癌是世界范围内常见的女性妇科肿瘤，病死率居所有妇科恶性肿瘤的首位，具有早期症状不典型、诊断时大多已为晚期、病死率高等特点。现如今缺乏准确率较高的检测方法，使得人们很难早期发现卵巢癌。糖类抗原
１２５（ＣＡ１２５）作为迄今为止对卵巢癌进行检测的血清中的主要肿瘤标志物，被普遍地应用于卵巢癌的诊断、治疗效果的评估及复发的预测。然而ＣＡ１２５在独自对卵巢癌的早期患者进行诊断时具有较低的敏感性。因此如何在早期诊断卵巢癌是提高患者的生活质量及生存时间的关键，是妇科肿瘤研究中亟需解决的重大问题之一。
关键词：卵巢癌；早期诊断；标志物
ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＥａｒｌｙＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＭａｒｋｅｒｓｆｏｒＯｖａｒｉａｎＣａｎｃｅｒ ＣＯＮＧＳｈａｎｓｈａｎ，ＺＨＡＮＧＧｕａｎｇｍｅｉ．（Ｄｅｐａ?ｒｔｍｅｎｔＴｗｏｏｆＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
，Ｈａｒｂｉｎ１５０００１，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ
：Ｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｉｓａｃｏｍｍｏｎｆｅｍａｌｅｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃｔｕｍｏｒｉｎｔｈｅｗｏｒｌｄ．Ｔｈｅｍｏｒｔａｌｉｔｙｒａｔｅｒａｎｋｓｆｉｒｓｔａｍｏｎｇａｌｌ
ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｔｈｅｆｅａｔｕｒｅｓａｒｅｕｎｔｙｐｉｃａｌｅａｒｌｙｓｙｍｐｔｏｍｓ，ｏｆｔｅｎａｔｌａｔｅｓｔａｇｅｗｈｅｎｄｉａｇｎｏｓｅｄ，ｈｉｇｈｍｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄｓｏｏｎ．Ｔｈｅｌａｃｋｏｆａｃｃｕｒａｔｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓｍａｋｅｓｉｔｄｉｆｆｉｃｕｌｔｔｏｄｅｔｅｃｔｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒａｔａｎｅａｒｌｙｓｔａｇｅ．Ａｓｔｈｅｍａｉｎｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒｉｎｔｈｅｂｌｏｏｄｔｈａｔｈａｓｂｅｅｎｄｅｔｅｃｔｅｄｓｏｆａｒｆｏｒｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ，ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅａｎｔｉｇｅｎ（ＣＡ）１２５ｈａｓｂｅｅｎｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｉｎ
ｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔ，ａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ＣＡ１２５ｈａｓａｌｏｗｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｎｇｅａｒｌｙｓｔａｇｅｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｗｈｅｎｕｓｅｄａｌｏｎｅ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｈｏｗｔｏｄｉａｇｎｏｓｅｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｅａｒｌｙｉｓｔｈｅｋｅｙｔｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｉｔｉｓａｍａｊｏｒｐｒｏｂｌｅｍｔｈａｔｕｒｇｅｎｔｌｙｎｅｅｄｓｔｏｂｅｓｏｌｖｅｄｉｎｇｙｎｅ?
ｃｏｌｏｇｉｃｏｎｃｏｌｏｇｙｒｅｓｅａｒｃｈ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ
：Ｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ；Ｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｍａｒｋｅｒｓ
卵巢癌是世界范围内排名第三的妇科恶性肿瘤，仅次于宫颈癌和子宫内膜癌［１?２］，然而卵巢癌却在所有妇科癌症的病死率中排名第一［３］。卵巢癌具有早期症状不典型、诊断时大多已为晚期、病死率高等特点。卵巢位于盆腔，体积小，组织特点、解剖结构及其所具有的分泌激素的功能使得发生卵巢癌时症状常不明显，容易被患者忽视，且卵巢癌的临床症状与体征不易与其他疾病区分。目前尚不能对女性进行普查，且缺乏准确率高的检测方法，故很难早期发现卵巢癌。当对卵巢癌患者进行手术时，仅有３０％的肿瘤被限制在卵巢内，其余大部分患者的癌细胞可在卵巢附近的器官、组织中发现［４］，多为卵巢癌晚期。目前卵巢癌治疗的最佳方法是手术与化疗联合治疗，手术的术式主要为肿瘤细胞减灭术，化疗的药物主要是铂类与紫杉醇的结合，尽管经过系统的治疗，卵巢癌患者的５年存活率在３０％～４０％［５］。随着患者对化疗药物逐渐耐药，患者术后化疗的疗效满意率低，无法提高患者的５年生存率。即使是具有部分相似临床特征的患者，如组织学类型、临床分期和组织分化程度，也可表现出不同的疾病进展和结局［６?７］。所以早期诊断卵巢癌是提高患者的生活质量及生存时间的关键，是妇科肿瘤研究中亟需解决的重大问题之一。
早期检测出卵巢癌，患者5年生存率将明显提高现目前卵巢癌的早期筛查主要是采用盆腔检查、妇科超声及糖类抗原(carbohydrateantigen,CA)相
结合，盆腔检查通常只在有明显的较大病灶时才能发现，妇科超声有时并不能区分卵巢癌与良胜卵巢肿物、卵巢子宫内膜异位症等。CA作为迄今为止对卵巢癌进行检测的血清中主要肿瘤标志物，被普遍地应用于卵巢癌的诊断、治疗效果的评估及复发的预测。然而CA在独自对卵巢癌的早期患者进行诊断时具有较低的敏感性，对I期卵巢癌患者进行血CA检查，发现只有50%一60%的患者表现出血清中标志物值的升高，同时在女性月经来潮时、怀孕时、存在卵巢生理性的滤泡囊肿、患有卵巢巧克力囊肿，以及其他部位的炎症、肿瘤等情况均会造成血清中CA值的升高，故认为CA对于早期卵巢癌的筛查结果存在一定的偏差，对卵巢癌患者的假阴性诊断结果比例较高[91。现就卵巢癌的早期诊断标志物的研究进展予以综述。
2早期诊断标志物
2.1CA19-9、癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)与CA联合检测多项研究表明一些其他的指标也可以在早期检测出卵巢癌[}o-}sl。CEA是恶性实性肿瘤的筛查中经常用到的一个指标。它对妇科肿瘤有重要的诊断价值，但也可表于乳腺癌、肺癌、食管癌、结直肠癌和其他消化系统恶性肿瘤中，作为诊断上皮性卵巢癌的单一血中的生物标志物不具备足够高的敏感性和特异性[`offoCA19-9是一种糖脂质，存在于细胞上，可作为肿瘤蛋白标志物，其分子量超过oCA19-9被认为是又一个用于检测卵巢癌的生物标志物[m，然而CA19-9也可在胃肠癌、结直肠癌、食管癌和胰腺癌中升高，使得它在卵巢癌的临床应用受限，癌症筛查的诊断特异性不尽人意。Guo等对联合检测CA,CA19-9和CEA对上皮性卵巢癌的诊断价值进行Meta分析，结果显示诊断灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断优势比和曲线下面积分别为0.90(95%CI0..92)，0.83(95%CI0.80一0.86)，5.35(95%CI3.90一7.33)，0.13(95%CI0.10一0.16),48.53(95%CI29.91一78.72)和0.92(95%CI0.89-0.94)。结果表明联合检测血清CA,CA19-9CEA对于上皮性卵巢癌具有较高的敏感性和特异性，是有效的生物标志物。Dolscheid-Pommerich等[}s}研究表明，与健康组对照，卵巢癌患者的
CA值(中位数为.2U/mL，第95百分位为.0U/mL;P0.),CA19-9值(中位数为12.5U/mL，第95百分位为.2U/mL;P=0.)和CEA值(中位数为1.4ng/mL，第95百分位为21.3ng/mL;P=0.)均有显著升高。因此，CA,CA19-9和CEA联合检测对于早期诊断卵巢癌具有明显的可靠性，并且临床中检测CA,CA19-9和CEA简易方便，应多应用于临床实践中。2.2人附肇蛋白4(humanepididymisprotein4,HE4)与CA联合检测HE4位于染色体20q12-13上，由WFDC2基因编码，HE4可在不同类型的卵
巢癌中高表达，特别是上皮性卵巢癌中的浆液型和子宫内膜型}}a-}s}。目前HE4已被用于上皮性卵巢癌的诊断[m。同时HE4是继CA之后第一个获得美国食品药品管理局批准的可用于监测卵巢癌复发患者的生物标志物[n}。尤其是联合应用HE4和CA时，有助于从存在盆腔肿块的患者中将患有卵巢癌的患者鉴别出来[lA}v
白杰[l91联合检测HE4与CA在卵巢肿瘤中的应用，并研究HE4水平与卵巢肿瘤病理分型的相关性得出:卵巢癌组患者血清HE4及CA水平分别为(..02)pmol/L,(..71)U/mL，显著高于卵巢良性肿瘤组的(45..14)pmol/L,(34..25)U/mL和正常健康组的(44..33)pmol/L,(27..25)U/mL(P0.01)。同时在卵巢癌组中，与其他病理学分型相比，浆液性腺癌和茹液性腺癌病理学分型患者的血清HE4水平升高最为显著，分别为X..O1)pmol/L、(..14)pmol/Lo
Zheng等[zoo以患有卵巢非肿瘤性病变、卵巢良性肿瘤患者和健康女性为对照，发现58.66pmol/L是血清HE4水平的最佳诊断点。诊断恶性卵巢癌时，血
清HE4的受试者工作特征曲线下面积为0.，灵敏度为82.35%，特异度为%.03%，病理诊断符合率为80.29%。联合检测HE4和CA的灵敏度
为92.00%，特异度为76.67%，病理诊断符合率为83.64%。在健康人群中，当HE4血清水平为31.08pmol/L时，诊断恶性卵巢癌的受试者工作特征曲线下面积为0.，灵敏度为81.91%，特异度为50.79%。在恶性卵巢癌组中有66.67%的血清CA阴性病例表现出HE4阳性，而血清CA阳性病例中88.0%表现出血清HE4阴性。认为HE4和CA有不同的分布，是互补的。因此联合检测血清中HE4和CA可以最大限度地降低误诊率，提高卵巢癌早期诊断的准确性。同时以健康女性和卵巢非肿瘤性病变和良性卵巢肿瘤为参照，卵巢癌无论早期和晚期HE4的检出率均高于CA，提示HE4诊断早期卵巢癌的能力比CA更好。
2.3中期因子(midkine,MIA)MIA是分泌型肝素结合生长因子。它是一种富含碱性氨基酸和半胧氨酸的分子量为的蛋质。MK在胚胎发育过程中在妊娠中期高度表达，参与牙齿、肺、肾和骨发育。成人MK的表达方式非常有限。MK的病理生理学作用包括成纤维细胞的致癌性转化，抗凋亡活性。在腺癌、肺癌、食管癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌和前列腺癌的各种癌中，MK信使RNA水平和蛋白质表达常常升高。此外，血清中的MK水平也在各种癌中升高[}zy使用抗MK抗体的免疫组织化学分析和在相邻切片上进行的原位杂交得到一致的结果。癌细胞表现出对MK的强烈染色，而在基质细胞中观察到弱的染色。在正常卵巢的基质细胞中观察到弱的但弥漫的染色。在良性肿瘤中，仅在基质细胞中见到弱的染色，但在上皮细胞中未见。阴性对照切片显示无染色。通过序列分析发现正常、良性或恶性组织标本中没有发现截短形式的MK信使RNA。通过Northern印迹分析检测的正常卵巢中MK基因表达与上皮卵巢良胜肿瘤中的相当。然而，与良性肿瘤相比，在恶性上皮性肿瘤中MK表达显著升高。另一方面，原位杂交和免疫组织化学分析在正常卵巢的基质细胞中表现出弱表达，而与恶性上皮肿瘤的基质细胞相比，在癌细胞中观察到强表达[zz}。陈彦婷等[z3}研究表明，与正常人及卵巢良性疾病患者相比，卵巢癌患者的血清MK水平明显升高，正常人为(44..03)pg/mL，卵巢良性疾病患者为(48.$_82)pg/mL，卵巢癌患者为(..81)pg/mL，随着卵巢癌临床分期的增加，血清MK71}平琢渐增加_T期为了60..67n}/mT_
11期为(97..98)pg/mL,III期为(..82)pg/mL,1V期为(.49)pg/mL。随着病理分级的增加，血清MK水平逐渐增加，高分化为(88..57)pg/mL，中分化为(..78)pg/mL，低分化为(..90)pg/mLo因此，推测中期因子表达增高与上皮性卵巢癌的癌变有关，MK有望成为卵巢癌的早期诊断标志物。
2.4重组人前梯度同源蛋白2(anteriorgradientprotein2,AGR2)AGR2也称为hAG-2和Goh-4，是非洲爪蟾分泌的前梯度蛋白的人类同源物XAG-2XAG-2在青蛙胚胎的外胚层构型中具有重要作用，并受头蛋白和脊索蛋白的调控。XAG-2的表达以成纤维细胞生长因子依赖性方式诱导茹腺分化和神经标记基因的表达。在乳腺癌、子宫内膜癌和肾癌中表现出AGR2基因的上调。AGR2已被认为是检测转移性癌症(包括结直肠癌，前列腺癌和乳腺癌)患者外周血中循环肿瘤细胞的潜在标志物之一。同时也描述了AGR2的表达与肿瘤细胞的阳性雌激素受体状态有关[za}。AGR2在所有良性、交界性和恶性的茹液性卵巢肿瘤以及高比例(89%)的子宫内膜样卵巢癌表达。AGR2在良胜和交界性浆液性卵巢肿瘤中经常表达(分别为76%和95%)，但在浆液性癌中较少表达(19%,P0.)oAGR2在卵巢癌中的表达与p53和p16表达呈负相关(分别为P=0.和P0.)，并且与CA表达无关。与晚期癌相比，AGR2在早期癌中表达更常见(P=0.),AGR2在癌症中表达较高(AGR2阳性癌的复发率为22%，而AGR2阴性癌的复发率为74%,P=0.)。表明AGR2表达与茹液性卵巢癌和子宫内膜样卵巢癌有关[zs}。因此AGR2在卵巢癌的早期诊断中也发挥了一定的作用，可能是卵巢癌诊断的重要生物标志物。
2.5激肤释放酶相关肤酶(kallikrein,I}LI})6KLK是由一组串联定位于染色体19q13.3一4上的基因编码的含15个成员的家族。KLK6是由KLK基因和其中一个KLK编码组成的蛋白质，成熟的KLK6由个氨基酸组成，具有胰蛋白酶样活性[z}}。它在生殖器官如乳腺、卵巢、前列腺和肇丸中高表达。KLK6在包括脑脊液，乳头抽吸液，乳房囊液，男性和女性血清，精浆，羊水和乳腺癌细胞质在内的各种生物液体中都可检测到[z}}。研究表明，KLK6是一种新的潜在血清生物标志物，用于卵巢癌的诊断和预后[zs1。Yang等[进行一项涉及48s例卵巢癌患者的Met。分析，其中例良性囊肿和24s名健康对照者符合纳人标准。得出KLK6的灵敏度、特异度，LR+和LR一的值分别为0.s0(9s%CI0.47一o.s4,o.91}9s%cZo.89一0.93)，7.20(9s%CZ3.34一1s.s2)和O.sl(9s%CZ0.43-0.62)oI}LI}6的总曲线下面积为0.86，证实KLK6
对卵巢癌的诊断具有高度的特异性，它可以提高CA12s的诊断准确性，联合检测KLK6与CA12s在卵巢癌的早期诊断中具有较高的阳性率。
2.6生长分化因子1s(growthdifferentiationfactor1s,GDF-ls)GDF-is也称为巨噬细胞抑制性细胞因子1，是转化生长因子p家族的成员，最初在活化
的巨噬细胞中被发现。GDF-1s由促炎细胞因子如白细胞介素(interleukin,IL)1(3,IL-2,IL-6，肿瘤坏死因子。和巨噬细胞集落刺激因子诱导产生。高水平的GDF-is也与炎症、急性组织损伤和恶性肿瘤有关。GDF-is在肿瘤微环境中的存在可导致活化的巨噬细胞抑制肿瘤坏死因子。分泌，而这是导致肿瘤进展的一个原因[。此外，GFD-is可以促进化疗耐药以及细胞增殖，迁移和侵袭，并在疾病晚期发生远处转移。GDF-is也可以通过抑制肿瘤生长和通过诱导处于其早期阶段的癌细胞的细胞凋亡来发挥肿瘤抑制蛋白的作用[川。
Zhang等[3z1发现卵巢癌中GDF-1s的血清中位数显著高于健康对照组[(.12s.03)pg/mL比(.171.66)pg/mL}oLim。等[研究卵巢癌中GDF-is的表达情况，GDF-1s的免疫组织化学染色评分在卵巢癌基质中比在良性卵巢肿瘤基质中高2分或3分(P=0.)。分析38例患者的血清样品中的GDF-1s水平，卵巢癌患者收集的血清样本中GDF-is的平均水平[(..6)pg/mL,n=17〕与良性肿瘤患者收集的血清样本[(..OS)pg/mL,n=21〕比较差异无统计学意义。尽管如此，通过将来的进一步实验研究，GDF-15及其相关的因子仍有可能成为卵巢癌的早期诊断标志物。
3结语
卵巢癌作为在妇科中经常见到的恶性肿瘤，严重危害女性生命健康及生活质量，数年来各国科学家不断地研究、探讨其发生发展的机制，探索诊断阳性率更高的生物标志物，寻求更为有效的治疗方法，使人们能够掌握有效的预防方法，提高卵巢癌的早期诊断率，找到更为有效的治疗手段，做到早期诊断、获得更好的预后及更高的生存率。尽管CA已普遍应用于卵巢癌的早期诊断，但CA受多种因素影响导致诊断的准确率较低，因此各国科学家仍需共同努力寻找高效的卵巢癌的早期诊断标志物，以提高卵巢癌患者的早期诊断率和治愈率。
卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（第四版）作者：中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会
通讯作者：刘继红，医院妇科，广东广州560，电子信箱：Liujih
mail.sysu.edu.cn；朱笕青，医院妇科，浙江杭州312，电子信箱：zjq-hz.北京有没有治疗白癜风的医院治疗白癜风哪家效果最好
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