李玲教授
医院妇瘤科九区副主任医师
福建省医学会妇科肿瘤专业委员会委员兼秘书
中国医促会妇科肿瘤学组委员
第一届全国卫生产业企业管理协会
试验医学专家委员会委员
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会
妇科与乳腺肿瘤防治专委会委员
从事妇科肿瘤工作20余年，熟练掌握卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肌瘤等妇科良恶性肿瘤的诊治，参与编译《女性生殖道病理学》等译著及多项妇科肿瘤相关的省市级科研项目和临床试验，发表多篇妇科肿瘤相关文章。
一病例回顾
基本资料
患者女性，起病年龄52岁，平素体健，无肿瘤相关家族病史。
治疗经过
?第一阶段：新辅助化疗+手术+术后化疗
患者年1月4日因“腹胀10余天”来院就诊。
入院时查肿瘤标志物：CA-U/ml，HE-.10pmol/L。腹盆MRI：卵巢癌伴肝脏、腹膜、腹盆腔及左侧腹股沟淋巴结转移并大量腹水。盆腔及左侧腹股沟穿刺病理示：（盆腔肿物）腺癌，结合免疫组化考虑卵巢来源。（左腹股沟LN）转移性腺癌。
初步诊断：卵巢腺癌Ⅳ期（左腹股沟、肝脏、腹盆腔多发转移）。综合评估患者病情，在手术前，拟先行新辅助化疗。
患者于年1月12日起行术前新辅助化疗3周期（紫杉醇+奈达铂），化疗后CA-降至U/ml。年3月21日复查MRI：与-01-09对比：盆腔内巨大囊实性肿物较前缩小；肝强化结节灶明显退缩，显示不清；盆腔及腹股沟肿大淋巴结明显缩小（图1）。影像诊断：卵巢癌伴肝脏、腹膜、腹盆腔及左侧腹股沟淋巴结转移并大量腹水，化疗后好转。
图1.TC方案2周期后盆腹CT检查结果
患者于年3月23日行“全子宫+双附件+大网膜+阑尾切除+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结活检术”，手术达R0切除。术后病理：（左、右）卵巢低分化腺癌伴轻中度化疗反应，左、右宫角、阑尾、大网膜及左结肠旁沟未见癌，子浆膜面、结肠表面、子宫直肠窝及左侧腹膜均见癌累及，“左盆腔”LN1/8，“右盆腔”LN1/9，“腹主动脉旁”LN0/5见转移癌。GST（+），TS（-），Cerbb-2（-），P53（+++），Ki-67（35%+）。术后CA-降至36U/ml。
术后诊断：双卵巢低分化腺癌Ⅳ期（左腹股沟、肝脏、腹盆腔多发转移）。
术后患者自年4月12日至年10月11日行8周期紫杉醇+奈达铂化疗。化疗期间CA-稳定波动。第6周期化疗前复查全身PET-CT：未见明显肿瘤复发或转移征象。此后患者定期复查，无不适。
图2.初次治疗期间CA-变化情况
?第二阶段：第一次复发+化疗+PARP抑制剂维持治疗
无进展间隔期（PFS）：7个月。
年5月7日患者于门诊复查CA-67U/ml；全身PET-CT：右侧心隔角、后纵膈降主动脉旁淋巴结肿大，高代谢，考虑肿瘤转移可能（图3）。诊断为：双卵巢低分化腺癌Ⅳ期（左腹股沟、肝脏、腹盆腔多发转移）术后化疗后右心隔角、后纵膈淋巴结转移。
图3.第一次复发PET-CT检查结果（-05-13）
其后，自年5月16日予多西他赛+奈达铂化疗5周期。第2周期化疗后患者CA-降至正常。
图4.首次复发治疗期间CA-变化情况
患者第1周期化疗后行基因检测，结果显示患者无BRCA1/2基因突变。自年9月30日起口服尼拉帕利mgqd维持治疗。维持治疗期间，患者定期复查，CA-均波动在10U/ml左右；服药5个月时（年2月28日）复查腹盆B超未见明显异常。
图5.首次复发后服用尼拉帕利维持治疗期间CA-变化情况
?第三阶段：第二次复发+化疗+第二次减瘤术+术后化疗+PARP抑制剂维持治疗
PFS：13个月。年9月2日患者于门诊复查，CA-出现升高趋势，达25U/ml。遂行腹盆B超检查提示：膀胱后方低回声区（3.7cm×2.6cm）转移灶待排。一周后再次复查CA-为40U/ml；全身PET-CT结果为：与-05-13旧片对比：原下纵隔下腔静脉旁、降主动脉周围淋巴结基本退缩消失；盆腔直肠右旁窝新增结节，葡萄糖代谢增高，考虑转移；左肺下叶基底段胸膜下小结节，葡萄糖代谢未见增高（图5）。考虑肿瘤复发。图6.第二次复发时PET-CT检查结果（-09-10）
于年9月18日至年12月4日予4周期紫杉醇（白蛋白结合型）+洛铂静脉化疗。第2周期化疗后CA-降至正常。年1月4日复查MRI提示原盆腔右侧软组织肿块较前缩小（1.6cm×1.4cm），余腹盆腔未见明显病灶。考虑患者复发病灶局限，无合并腹水，距离末次化疗时间大于6个月，存在二次减瘤指征，各项检查未见明显手术禁忌症。遂于年1月7日行“盆腔肿物切除术+腹盆腔多点活检+粘连松解术”。术后腹盆腔无肉眼可见肿瘤残留，手术评效达R0。术后病理示：（膀胱后方结节、直肠前壁）低分化癌，结合病史及免疫组化结果，符合卵巢癌转移。免疫组化（IHC）结果：CK7(+)，CK20(-)，ER(+)，PR(-)，P16(+)，PAX8(+)，WT-1(+)，Ki-67(60%+)，Vi11in(-)，SATB2(-)，CDX-2(-)，Berep4(+)，M0C31(+)，BRG1(SMARCA4)(+)，Calretinin(-)。术后诊断：双卵巢低分化腺癌Ⅳ期（左腹股沟、肝脏、腹盆腔多发转移）术后化疗后右心隔角、后纵膈淋巴结转移化疗后盆腔复发化疗后。年1月22日予紫杉醇（白蛋白结合型）+洛铂行术后第1周期化疗。年2月19日开始在前化疗方案基础上加予贝伐珠单抗行术后第2~4周期化疗。化疗结束后，自年4月20日继续予尼拉帕利mgqd维持治疗至今。期间患者CA-波动稳定在正常范围，血常规未见明显异常，患者一般情况好，无明显不良反应。图7.第二次复发治疗期间CA-变化情况
二病例总结
本例患者初诊时即为晚期卵巢癌，经MRI检查提示同时伴发肝脏、腹膜、腹盆腔及左侧腹股沟淋巴结转移并有大量腹水，盆腔及左侧腹股沟穿刺病理确诊为卵巢腺癌IV期，考虑患者直接手术无法达满意减瘤效果，故术前先予新辅助化疗3周期，其后行肿瘤细胞减灭术，术后腹盆腔无肉眼可见肿物残留，并予术后化疗8周期。在末次化疗结束近7月时，患者出现第一次铂敏感复发，检查提示患者右侧心隔角、后纵膈降主动脉旁淋巴结肿大，行静脉化疗5周期。基因检测提示患者无BRCA1/2基因突变，经综合评估，予尼拉帕利mgqd维持治疗。服药11个月后，距离末次化疗结束间隔近13个月时，患者第二次铂敏感复发，考虑患者存在二次减瘤指征，且患者及家属积极要求手术治疗，遂行第二次减瘤术。经过术前化疗+二次肿瘤细胞减灭术+术后化疗，患者CA-恢复至正常水平，一般情况良好。其后自年4月20日至今口服尼拉帕利mgqd维持治疗中。复查肿瘤标志物波动稳定，血常规及肝肾功能基本正常，患者生活质量良好。
三专家点评
林安教授医院妇瘤科九区行政主任主任医师福建医学会妇科肿瘤专业委员会主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心卵巢癌质控专家委员会委员
中华医学会妇科肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员
中华医学会肿瘤分会妇科肿瘤专业委员会委员
中国医促会妇产科专业委员会常务委员
医院妇科肿瘤专业委员会委员
南方肿瘤临床研究协会妇科肿瘤分子诊疗专业委员会第一届委员会常委
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会妇科与乳腺肿瘤防治专委会副主任委员
福建省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
福建省中西医结合妇产科委员会委员
长期从事妇科肿瘤综合治疗，外科治疗，擅长宫颈癌、卵巢肿瘤、子宫内膜癌、外阴癌等妇科肿瘤的外科手术及综合治疗。
卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，我国卵巢癌新发病例逐年增加[1]。约70%的卵巢癌患者在初始肿瘤细胞减灭术和一线化疗达到CR后出现复发，并且患者的无进展生存期（PFS）和PFI也会随复发次数的增多而逐渐变短，铂敏感最终转变成铂耐药复发[2]。近年来，随着靶向治疗药物的出现及相关临床研究结果的公布，PARP抑制剂、抗血管生成药物等分子靶向药物可延长卵巢癌患者的无铂间期或无化疗间期，从而达到改善患者治疗效果的目的[1]。
维持治疗指卵巢癌完成既定手术或化疗后达到最大限度临床缓解（CR或PR）后，继续应用化疗药物或靶向药物进行治疗，以达到巩固初始化疗疗效[3]；更长时间控制疾病[4]；延长PFI，增加再次铂化疗的获益[5]；延长PFS，降低复发风险[5]以及在可接受的毒副作用下维持良好的生活质量评分（QoL）[3,5]的目的。《中国卵巢上皮性癌维持治疗指南（年版）》指出[1]，对于铂敏感复发患者，目前不推荐既往使用过PARP抑制剂的患者再次使用PARP抑制剂。本例患者虽未见BRCA基因突变，但其不仅在第一次复发维持治疗时应用了尼拉帕利，并获得了长达13个月的PFI；在第二次复发，行第二次减瘤术+化疗后，又再次使用了尼拉帕利维持治疗，且未见明显不良反应，生活质量良好。其实从尼拉帕利一系列全球多中心临床研究不难看出，无论患者是否存在BRCA突变/HRD状态如何，无论一线或后线维持治疗，尼拉帕利均表现出了一致的优异表现。
QUADRA是尼拉帕利的一项Ⅱ期研究，于年4月公布了最终研究结果[6,7]。该研究旨在评估尼拉帕利在既往接受过三种或三种以上化疗方案的复发、高级别上皮性卵巢成人患者中的有效性和安全性。研究达到主要终点，结果表明，47例主要疗效人群中，13例取得客观缓解，总缓解率（ORR）达28%；这些人群的中位PFS和中位缓解持续时间（mDoR）分别为5.5个月和9.2个月。47例患者中，32例取得疾病控制，疾病控制率（DCR）达68%。修改后符合方案人群的中位疗效持续时间是9.4个月，各个生物标志物亚组的结果与之相似：BRCA突变患者为9.2个月，HRD阳性患者为9.2个月，HRD阴性患者为10.1个月；3个亚组患者的中位OS分别为26个月、19个月和15.5个月。其研究结果与NOVA研究相似，尼拉帕利在各个临床亚组和生物标志物亚组中均观察到了临床获益。
如今，尼拉帕利在单药或联合用药、一线与后线维持治疗等方面都开展了多项全球多中心临床研究，旨在满足卵巢癌患者广泛的治疗需求。本例患者的治疗方案或可为临床带来更多新思路，对于此前接受过尼拉帕利维持治疗的患者是否可以在后线治疗时继续采用PARP抑制剂作为维持治疗方案？期待未来卵巢癌的临床治疗能有更多突破。
参考文献：
[1]中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.中国实用妇科与产科杂志.,37（6）:-.
[2]GiornelliGH.SpringerPlus.;5:.
[3]KhaliqueS,etal.CurrOpinOncol.Sep;26（5）:-8.
[4]González-MartínA,etal.Drugs.Jun;74（8）:-89.
[5]KorkmazT,etal.CritRevOncolHematol.Feb;98:-8.
[6]KathleenNMoore,etel.LancetOncol.May;20（5）:-.
[7]MarisaCLiu,etel.ExpertRevAnticancerTher.May;21（5）:-.
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