小肠NET并类癌综合征及类癌心脏病1例
医院消化内科
陈洁陈旻湖杨秋辰王钰虹
医院放射科李子平
医院病理科薛玲
病例简介
病史及既往史
患者，男性，57岁，因“反复腹泻2年余”于年11月就诊于我院。患者2年多前开始无明显诱因出现排黄色稀水样便，每日3~5次，无腹痛，并于活动后或情绪激动时出现双颊及胸前皮肤潮红。
外院检查及治疗
患者于外院就诊查血、尿及便常规、肝肾功能、肿瘤标记物、甲状腺功能、自身免疫抗体、胃肠镜等均无明显异常。
正电子发射体层摄影（PET-CT）检查结果显示：①肝内多发密度稍减低的区域，氟代脱氧葡萄糖（FDG）代谢未见异常，不排除多发转移瘤；②腹腔内软组织肿块，FDG代谢轻度增高，考虑原发恶性肿瘤，来源于间叶组织或FDG低代谢的类癌或神经内分泌肿瘤（NET）等；③右肺门FDG代谢增高，考虑淋巴结炎性增生。
CT引导下肝穿刺活检病理诊断符合NET（G2级），结合病史及影像学检查，不排除转移灶。给予患者止泻、调节肠道菌群等对症处理，并于年11月21日~22日，分别予5次短效生长抑素类似物（SSA）皮下注射，腹泻有所改善。
患者自发病以来，精神、食欲、睡眠一般，小便如常，体重下降约6公斤。既往史、个人史、婚育史、家族史及遗传史均无特殊。
入院检查及治疗
查体皮肤粗糙，双颊及胸前部皮肤潮红（图1）；腹软，上腹部轻压痛，脐左侧可触及一大小约3cm×4cm包块，质稍硬，活动度差；肝右肋下可触及约5cm，软硬如鼻尖，表面光滑，边缘锐利，无压痛，其余无特殊。
实验室检查血清嗜铬蛋白A（CgA）ng/ml（正常参考值＜95ng/ml）。
图1患者双颊及胸前皮肤潮红
CT检查①肠系膜区软组织肿块，大小约46mm×29mm，密度尚均匀，增强CT扫描后见明显不均匀强化影及小血管穿插，考虑肿块来源于小肠恶性间质瘤或NET；②肝脏多发转移瘤；③腹膜后多发性淋巴结肿大，考虑转移；④右肺门及纵隔淋巴结增大（图2）。
图2胸腹盆腔CT。（A）肝多发转移灶；（B）腹腔占位性病变；（C）肠系膜区淋巴结；（D）右肺门淋巴结
生长抑素受体显像生长抑素受体显像弱阳性（＋），NET可能性大。
病理诊断纤维组织增生背景中见异常上皮，瘤细胞体积中等偏小，胞浆量中等。细胞核浓染，核分裂像约2/10个高倍视野。
免疫组织化学（IHC）染色：CgA（＋）、突触素（Syn）（＋）、Ki67（3%＋）、CK（＋）、绒毛蛋白（Villin）（＋）、CK20（-）、CDX-2（＋），病变符合NET（G2级），中肠来源的可能性大。
诊断①小肠NET（G2级）并肝、腹膜后淋巴结、右肺门及纵隔淋巴结转移；②类癌综合征。
治疗及预后
年11月患者开始行长效SSA40mg肌肉注射，1次/4周。治疗后腹泻次数明显减少，约1~2次/天，偶有成形软便；发作性皮肤潮红次数减少，精神、胃纳、睡眠好，小便正常，体重无明显改变。
年11月、12月患者经两次SSA40mg肌肉注射治疗后，因经济原因于年2月开始改用SSA30mg肌肉注射，1次/4周。
年3月血清CgAng/ml，CT检查提示肿瘤稳定，于年2月~10月，给予9次SSA治疗。
年10月患者入院复查，诉近一个月有胸闷气促，活动后加重，静息状态下可缓解；大便次数较前增多，约4~5次/天，呈稀水样，以每次SSA注射后第4周为明显；双颊及胸前部潮红次数稍有增多，余无明显不适；血清CgAng/ml；CT检查提示肿瘤较前大致相仿；超声心动图提示三尖瓣关闭不全（重度）、右房增大、二尖瓣前叶脱垂并关闭不全（轻微）、主动脉瓣关闭不全（轻-中度）、肺动脉瓣关闭不全（轻-中度）、左心室收缩功能正常且舒张功能大致正常。
结合患者临床表现，考虑患者出现类癌性心脏病，给予患者利尿治疗以减轻右心负荷，缩短长效SSA治疗周期（30mg，肌肉注射，1次/3周），治疗至今，缩短用药间隔后患者腹泻次数减少为2~3次/天，潮红次数较前无明显改变。
病例解析
小肠NET临床表现概述
小肠NET发病率约0.3~1.1/10万，在胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）中约占2%~17%，欧美等国家较亚太地区国家发病比例高。
小肠NET最常见的症状是腹痛，常被误诊为肠易激综合征。功能性肿瘤过量分泌5-羟色胺、血清素、缓激肽、组胺、前列腺素等多种血管活性物质，导致分泌性腹泻、皮肤潮红、支气管哮喘、右心纤维化，称“类癌综合征”，多见于合并肝转移的患者，偶见于腹膜后、卵巢转移者。发病机制为肝转移时患者肿瘤负荷增加、肝脏对激素的清除功能降低，过多的血管活性物质通过肝静脉直接进入体循环，更容易出现类癌综合征。
大量血管活性物质沉积在心脏瓣膜及心内膜可引起心内膜纤维化，出现以三尖瓣关闭不全及狭窄、肺动脉狭窄等为主的心脏疾病，称为类癌性心脏病（CHD），因肺脏可灭活血管活性物质，故CHD病变多发生于右心，一旦出现了左侧心脏瓣膜病变，可能存在卵圆孔未闭、支气管类癌或循环中血管活性物质水平过高。CHD早期症状不明显，可以维持在心功能分级Ⅰ级，随着病情进展最终出现右心衰竭的症状和体征，包括劳力性呼吸困难、踝部水肿和疲劳等。
小肠NET的诊断、治疗及预后
小肠NET的诊断要点包括：①临床上出现类癌综合征表现，应进一步行内镜、影像学[CT、磁共振成像（MRI）、生长抑素受体扫描、PET-CT]检查；②除CgA、Syn、Ki67等常规免疫组化标记外，CDX2可协助判断转移灶来源；③血清CgA是诊断、疗效评价、随访的重要标志物。尿5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）有助于类癌综合征的检测。超声心动图是诊断CHD的主要手段。
对局部可切除的肿瘤，推荐根治性手术；对症状明显、不可完全切除的肿瘤，可行姑息性减瘤手术；只有肝脏转移的患者，可行肝转移灶局部治疗；对远处转移不可切除的肿瘤，根据PROMID研究，推荐长效SSA用于控制分化较好的小肠NET。在症状控制方面，根据美国国立综合癌症网络（NCCN）及欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENET）指南推荐，长效SSA剂量为20~30mg肌肉注射，1次/4周，症状控制不良时可以提高剂量或缩短用药间隔，治疗期间症状突破时临时予短效SSA治疗。
CHD是预后不良因素，患者常死于心功能衰竭而非肿瘤进展，因此在对激素症状及肿瘤生长控制同时，应充分与心脏内、外科医生沟通，针对心衰情况进行药物治疗及心瓣膜置换。
病例小结
原发于小肠且有类癌综合征及CHD的典型病例较为少见。
本例患者有典型的潮红、腹泻等类癌综合征表现，体检可扪及腹部包块及肿大的肝脏，CT及PET-CT提示肝脏多发转移，SSA扫描提示肿瘤表达生长抑素受体，血清CgA明显升高，经肝穿刺病理证实为转移性神经内分泌肿瘤，中肠来源，G2级。
患者肿瘤不可切除，有激素分泌过多症状，生长抑素受体显像阳性，予长效SSA治疗的同时控制症状及肿瘤生长。治疗3个月后患者症状改善，CgA水平显著下降，CT评估肿瘤稳定；治疗9个月后CT评估肿瘤稳定，但患者腹泻、潮红控制不佳，出现CHD，CgA逐渐升高，遂予缩短用药间隔，再次控制症状。
（来源：今日肿瘤）
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