卵巢是一个内分泌器官，可引起许多内分泌变化，包括正常的和异常的。异常的内分泌失调临床上一种表现是卵巢长有肿瘤后性激素（雌激素或雄激素）的分泌过多，另一种表现是性激素以外的激素分泌过多，前者性激素分泌过多的原因为：1、卵巢上出现肿瘤后肿瘤细胞直接分泌性激素；2、肿瘤细胞本身不分泌激素，而是其间质分泌性激素；3、肿瘤组织代谢血中的其他激素变成雌激素或雄激素。 临床上常有卵巢肿瘤合成性激素，其可无卵巢外代谢而使临床上表现为其代谢产物的作用而不是肿瘤本身产生的激素作用，如肿瘤分泌的男性激素雄烯二酮被卵巢外脂肪组织转化成雌酮，因此临床表现雌激素过高表现，而不是男性化。又如卵巢颗粒细胞瘤一般表现雌激素水平过高的现象和体征，但偶尔也有男性化表现，因这类卵巢肿瘤主要是依据病理形态而并不是临床表现。 一、分泌激素的卵巢肿瘤 （一）性索—间质肿瘤 包括卵巢颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、睾丸支持细胞瘤—间质细胞瘤、两性母细胞瘤、硬化性间质瘤及环管状性索瘤等，这类肿瘤占分泌激素肿瘤的极大部分。 这类肿瘤命名繁多，根据肿瘤细胞形态和内分泌功能的不同，又分为女性化和男性化肿瘤。由于体腔上皮及中肾上皮形成性索，性索又进一步分化成颗粒细胞及睾丸支持细胞，它们是上皮性的；而卵泡膜细胞和睾丸间质细胞则来自间质，是间质性的，因此这类肿瘤称性索间质肿瘤。但对这样的命名，尚有争论。 实际在病理诊断上还有一定的困难，如对分化较差的肿瘤，很难区别它们是女性化颗粒卵泡膜细胞瘤还是男性化睾丸支持细胞—间质细胞瘤。因较幼稚的性腺细胞常向二极分化，而且肿瘤形态有相似之处，如管状颗粒细胞瘤与睾丸支持细胞瘤不易区别；黄素化的卵泡膜细胞又与睾丸间质细胞相似。真性肿瘤与增生性病变难以区别，如卵泡膜细胞瘤和卵泡膜细胞增生症不易区分。 1、颗粒细胞瘤 属低度恶性，肿瘤中等大小，椭圆形，光滑成分叶状。切面实性，肿瘤有囊性变，伴出血坏死。可发生在任何年龄，在死胎及80岁以上的老妪中均有发生，一般多见更年期，平均年龄45岁，常有雌激素过度分泌的临床表现。发生在生育年龄妇女，雌激素可致月经过多，或者雌激素水平过高的闭经。发生在儿童则有性早熟第二性征出现，子宫出血等。肿瘤可使绝经妇女出现子宫增大，绝经后子宫出血。 大多数病人表现为高雌激素，颗粒细胞不论是正常或肿瘤，一般不产生雌激素，因细胞内缺乏光面内质网及线粒体，致缺乏合成雌激素的酶；颗粒细胞所产生的高雌激素主要是靠卵泡膜细胞及间质细胞合成的雄性激素，颗粒细胞中的芳香化酶使雄激素转为雌激素，所以颗粒细胞中也有些表现男性化颗粒细胞瘤。 2、卵泡膜细胞瘤 属良性，肿瘤中等大小，质坚，实质，切面均质，淡黄色。卵泡膜细胞有合成类固醇激素能力。非肿瘤性卵泡膜细胞多合成雄激素，而肿瘤患者却表现为女性化，因雄烯二酮在卵巢外的脂肪组织中转变为雌酮之故。约有10%的卵泡膜细胞瘤表现男性化，因肿瘤的黄素化细胞或含有间质细胞产生的雄激素未被周围脂肪所转化。 3、睾丸支持细胞—间质细胞瘤 属低度恶性，又称睾丸母细胞瘤，肿瘤中等大小，表面光滑呈分叶状，切面实性，呈灰黄色或橘黄色。男性化现象在年轻人中表现明显，在老年人中不明显。临床先出现去女性化症状——月经稀少、稀发、乳房萎缩，以后出现男性化症状——多毛、声嘶、阴蒂肥大等。大部分支持细胞瘤表现女性征象——假性性早熟、月经多、子宫内膜增生。也有同时分泌雌激素和孕激素。肿瘤中的睾丸间质细胞常是非肿瘤性的，男性化是间质细胞起作用。 4、两性母细胞瘤 罕见，肿瘤同时有颗粒细胞瘤成分和睾丸母细胞成分。临床有女性化及男性化表现。 （二）类固醇细胞瘤 这类肿瘤分为卵巢间质黄素瘤、卵巢莱狄细胞瘤和非特异性类固醇细胞瘤。 卵巢间质黄素瘤属良性，临床80%发生于绝经后，60%的症状是不规则出血，12%有男性化表现。 莱狄细胞瘤几乎均属良性，肿瘤多见绝经后，80%有男性化表现，血清中睾酮增多。有时可是女性化，系睾酮在卵巢外被转化为雌激素。 非特异性的类固醇细胞瘤25%—40%为恶性，实性，有恶性变潜力，在儿童中易引起早熟，50%有男性化，10%有女性化。少数病人血清中皮质素增加，引起库欣综合征。 （三）生殖细胞肿瘤 1、无性细胞瘤 属低度至中度恶性，来自胚胎发育期未定性前的生殖细胞。一般无激素失调表现，若肿瘤中混有其它能合成激素的成分，如绒毛膜癌和性母细胞瘤或是无性细胞瘤中的巨细胞能产生绒毛膜促性腺激素致使发生性早熟或其他内分泌失调。 2、卵巢原发性绒毛膜癌 恶性，预后差，常与其他生殖细胞成分的肿瘤相混合，基本发生在儿童及青少年，肿瘤分泌绒毛膜促性腺激素使儿童早熟，雌激素升高，妊娠试验阳性。 3、具有分泌功能的畸胎瘤 畸胎瘤中含有三胚层组织，有些组织有内分泌作用。 （1）卵巢甲状腺肿瘤：多见于生育年龄，5%患者有甲亢症状。肿瘤良性，若为卵巢甲状腺癌则为恶性。 （2）卵巢类癌：常见于含有消化道上皮和呼吸道上皮的畸胎瘤，也可是畸胎瘤单相分化。肿瘤未见嗜银细胞，是一种肽类激素分泌细胞，产生5—羟色胺。临床1/3病人有类癌综合征——面部潮红，血管功能紊乱，腹痛，腹泻，皮下水肿，支气管痉挛等。肿瘤为低度恶性。 （四）性母细胞瘤 是混有生殖细胞和性腺间质成分的卵巢肿瘤，也即有生殖细胞及类似不成熟的颗粒细胞或睾丸支持细胞所组成，80%病人有女性表形而有不同程度的男性化表现，如乳房、外阴发育不良，不同程度的阴蒂肥大、多毛及声音低沉；20%为男性表形，伴隐睾，尿道下裂和女性内生殖器。 肿瘤产生类固醇激素，肿瘤中的似颗粒细胞及睾丸支持细胞产生雌激素，睾丸间质细胞及黄素化细胞产生雄激素，当混有滋养细胞时产生绒毛膜促性腺激素。 肿瘤属低度恶性，若合并内胚窦瘤等则恶性高度。 （五）具有酶活性的间质细胞瘤 某些上皮性肿瘤也具有分泌作用，激素不是来自肿瘤细胞，而是其间质细胞所分泌。转移性肿瘤也可有类似情况，大多表现雌激素升高，绝经后阴道流血，子宫内膜增生，少数有男性化。 间质细胞分泌激素机制：1。间质细胞被绒毛膜促性腺激素所刺激；2。间质细胞对局部肿瘤反应；3。绝经后妇女垂体分泌的黄体生成素（LH）增高而使间质黄素化。 （六）卵巢肿瘤的其他内分泌功能 1、高血钙：卵巢透明细胞型腺癌常引起高血钙。 2、甲状腺功能亢进：卵巢恶性畸胎瘤产生促甲状腺激素。 3、低血糖：卵巢纤维瘤、浆液性囊腺癌等常合并低血糖，因肿瘤释放胰岛素样物质。 4、多血症：某些卵巢肿瘤刺激血红蛋白合成，引起多血症。 5、异位促性腺激素：卵巢畸胎瘤和绒癌可产生促性腺激素。 6、异位泌乳素：卵巢畸胎瘤及绒癌可产生泌乳素。 二、促性腺激素、促排卵药物与卵巢肿瘤 卵巢癌发生的危险因素涉及到许多因素，如反复排卵的损伤，物理性粉尘，某些化学致癌剂，生物因素，激素和肿瘤基因等。 （一）促性腺激素与卵巢癌 促性腺激素与卵巢癌发生的关系是近年来 1、流行病学大量调查证实，口服避孕药和妊娠对卵巢癌的发病具有保护作用，服用12年比不服用者卵巢癌的发病率下降3倍，从用药第一年起即产生保护作用，随使用时间延长保护作用逐渐增强，停药后仍持续一段时间(至少20年)。妊娠与口服避孕药保护作用相似，因口服避孕药和妊娠通过抑制垂体促性腺激素分泌，抑制排卵，减少卵巢上皮损伤和修复次数，减少上皮创面受卵泡液刺激，以达到保护作用。 2、动物实验采用实验技术和方法造成动物体内促性腺激素分泌过多，常能诱发卵巢肿瘤，如大鼠或小鼠切除双侧卵巢，将一个自体卵巢移植到脾包膜下，移植卵巢所产生的雌激素首先经脾脏中大量降解，外周循环中雌激素减少，对垂体反馈抑制消失，导致血清促性腺激素水平升高，诱发移植卵巢产生肿瘤。如保留一侧卵巢，则不发生肿瘤。 对卵巢进行放射或用二甲基苯蒽(DMBA)造成卵巢早衰，E下降，促性腺激素升高，动物发生卵巢肿瘤。促性腺激素对离体肿瘤细胞也有影响，可使卵巢癌有丝分裂活动加强，介导培养体系中血管内皮生长因子(VEGF)的表达；阴道卵巢癌细胞类固醇激素分泌；能通过胰岛素样生长因子(IGF-1)表达，产生凋亡抑制信号，降低卵巢癌细胞的化疗敏感性，促进其增殖。 正常卵巢上皮和卵巢癌中FSH、LH受体的存在，为卵巢肿瘤是促性腺激素依赖性肿瘤这一假说提供了物资基础。 3、临床发现性腺发育不全的两性畸形患者易发生卵巢癌。这些病人的性腺缺乏生殖细胞，无法排卵，不具备持续排卵能力，但却长期受到高促性腺激素刺激。 促性腺激素的致癌机理： 卵巢是垂体促性腺激素的靶器官，卵巢功能受促性腺激素的直接刺激和制约。促性腺激素引起卵巢癌的可能机理: （1）促性腺激素首先与细胞膜上特异受体结合，通过受体发挥作用。 （2）持续排卵学说：排卵正常卵巢上皮反复损伤和由此而致有丝分裂对卵巢上皮生长刺激的长期反复作用，最终导致细胞的恶性转化，微创伤引起卵巢不典型改变和癌变。 （3）高促性腺激素学说：卵泡上皮受持续高水平的垂体促性腺激素环境刺激,增加了恶性的可能性。促性腺激素可能直接参与了卵巢上皮分化、增殖和癌变。 （二）激素与卵巢上皮性癌 60年代已有人提出女性激素尤其是雌激素，可能是盆腔和乳腺肿瘤发生的重要因素之一。小鼠子宫长期暴露于已烯雌酚(DES)可产生卵巢腺瘤。临床上绝经妇女使用雌激素，卵巢子宫内膜样癌发生率增加。卵巢癌患者血浆中多种类固醇激素水平增加，这可能与肿瘤产生hCG,刺激卵巢间质细胞，产生类固醇激素有关。血浆中17β-雌二醇、孕酮、20α–羟孕酮和雌烯二酮的含量与肿瘤的体积和分期存在相关性；化疗期间随肿瘤体积缩小，这些激素水平也下降。血浆孕酮与肿瘤组织学类型相关,粘液性囊腺癌,血浆孕酮水平最高。 正常卵巢、良性和恶性卵巢组织中均含有ER、PR和AR。卵巢上皮性癌中ER含量较正常和良性肿瘤的ER为高，但PR含量较两者为低。卵巢上皮癌中还含有促性腺激素和LHRH的结合位点。卵巢上皮性癌的存活率仅与PR有关，与AR及ER无关。 (三)促排卵与卵巢癌 诱发排卵与卵巢肿瘤发生之间的关系是新近发现的一个因素。Whittemore等对12个州30年间诱导排卵药物的应用与卵巢肿瘤的发病进行流行病学调查，发现使用诱导排卵药物的白人妇女发生浸润性卵巢癌的机会3倍于非不孕妇女，发生交界性卵巢肿瘤的机会4倍于非不孕妇女，Rossing等发现如果使用克罗米酚时间12个月经周期，卵巢肿瘤的发生率并没有增加，而使用克罗米酚12个月经周期时，则卵巢肿瘤发生的危险性明显增加，为前者的9.1倍。Shshan等最近发现人绝经期促性腺激素(HMG)可能增加卵巢上皮性肿瘤的危险性，并且认为在诱发卵巢肿瘤的过程中，促排卵药物的使用时限较药物种类更为重要。 美国的对照研究结果显示，诱导排卵治疗的不孕妇女发生浸润性卵巢癌和卵巢交界性肿瘤的危险分别是不孕妇女的2.8和4倍。Parazzini调查发现卵巢交界性肿瘤患者中使用过促排卵药物明显多于对照组。以上资料也均说明卵巢肿瘤发生的危险与促性腺激素水平有关。高水平促性腺激素促进卵巢癌的发病，反之可减少其发生。临床上也见卵巢癌多见于绝经后妇女是一致的，说明高促性腺激素在卵巢癌的发生中起一定作用。 通过促性腺激素水平进行诱导排卵，一个周期中所产生的卵泡数和达到的雌激素浓度，相当于一个正常妇女2年月经周期中所产生的卵泡数和雌激素浓度量的总和。 促排卵药物可使卵巢肿瘤特别是交界性肿瘤发生率增加，使用促排卵药一年以上卵巢恶性肿瘤的发生率高，HMG增加卵巢颗粒细胞瘤的发生，即使未发生OHSS者，也应引起重视。 促排卵药对性激素分泌的影响：增生末期血浆P升高，0.9ng/ml为升高，促排卵周期增生末期血浆P升高发生率在13%～30%，个别高达62%，P升高卵泡发育及采集到的卵子数多，但卵子成熟度、受精率和妊娠率均低。 GnRHa/HMG促排卵周期，增生末期血浆P升高者，卵子受精率低，流产率高。 三、卵巢肿瘤的内分泌治疗 正常卵巢上皮和卵巢癌中有FSH、LH受体存在，此为卵巢肿瘤是促性腺激素依赖性肿瘤这一假设提供了物质基础。 （一）促性腺激素释放激素类似物(GnRHa):对垂体有降调节作用，持续给与GnRHa将抑制促性腺激素的释放。化学物DMBA诱发小鼠产生卵巢腺癌后，肌注GnRH激动剂Buserlin治疗8周，则FSH、LH受体明显抑制，虽肿瘤体积变化不大，但从组织学上癌细胞明显减少，肿瘤坏死增加。GnRH-A能有效抑制肿瘤生长和缩小瘤体。 GnRHa对促性腺激素的抑制效应可治疗卵巢肿癌。晚期复发卵巢癌患者，运用GnRH-A所致FSH、LH水平降低，能使10%～50%的患者瘤体缓解或稳定不变。 GnRH-A对卵巢癌的临床研究报道较多，年Mark综述15篇有关GnRH-A治疗卵巢癌，分别用Lupro,Zoladex和Decapepthyl治疗，疗程4～8周，完全缓解0.6%,部分缓解11.7%,稳定不变29%，恶化57.8%. 芬兰将FIGO分期的Ⅲ和Ⅳ期癌，术后分为二组治疗： 结果Decapepthyl组化疗时间较安慰组至少延长20%。也有发现采用GnRH-A者，CA上升缓解。 （二）孕激素：孕激素进入细胞核，可直接在细胞核内与受体结合，进入细胞浆合成各种特异蛋白质，从而使卵巢上皮癌细胞增殖受抑制，但临床孕激素治疗晚期卵巢癌的客观效应仅为0%～55%，病情稳定率为15%。临床有用醋甲孕酮(MPA)治疗晚期子宫内膜样癌，或大剂量醋酸甲地孕酮(MA)mg/d×4周，也有mg1次/周。 （三）雌激素及抗雌激素：E本身可能促进肿瘤生长，如与孕激素联合，使孕激素得以发挥并保持长期有效性。MPA50mg,每日2次，月经第8～25天服用，同时第1～25天服炔雌醇(EE)50～ug/d,使14%有效应，20%病情稳定。三苯氧胺(TAM)对晚期卵巢上皮癌也有效。TMA能与ER结合，阻止雌激素的刺激作用，抑制肿瘤增殖，同时刺激PR合成，提高孕激素效应，可使病情稳定。来源：中国妇产科学网
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